[发明专利]5-甲氧基-7-氮杂吲哚的合成方法

说明书

本发明涉及一种5‑甲氧基‑7‑氮杂吲哚的合成方法。本发明提供了一种5‑甲氧基‑7‑氮杂吲哚的合成方法，包括下述工序：工序a)：以化合物1为原料制备得到化合物2；工序b)：通过化合物2制备得到5‑甲氧基‑7‑氮杂吲哚。本发明的合成方法，与现有技术相比，大大缩短了合成路线，该方法有效避免了现有技术的副产物，总收率提高。

技术领域

本发明涉及药物中间体领域，具体涉及一种5-甲氧基-7-氮杂吲哚的合成 方法。

背景技术

氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，而吲哚分子单元在生命过 程中发挥着巨大的作用，很多药物分子都含有吲哚单元，所以氮杂吲哚类化 合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。氮杂吲哚及其衍生 物具有抑制多种蛋白酶的活性。比如天然产物中含7-氮杂吲哚结构的化合物 是一种重要的生物碱，具有抗癌、抗糖尿病等生理活性。由于该类化合物特 殊的理化性质和药理活性，所以化学家通常以7-氮杂吲哚结构的化合物作为 先导化合物进行结构改造。5-甲氧基-7-氮杂吲哚作为制备活性药物成分的关 键中间体，目前主要是由5-溴-7-氮杂吲哚制备。

其制备为：

而作为原料的5-溴-7氮杂吲哚不易获得，制备成本较高。目前关于5- 溴-7氮杂吲哚的制备方法主要有以下几种：

US20100204214、US20070049615、heterocycle,2003,60(4):865-877、JACS,2006,128(45):14426-14437以及chemmedchem,2007,2(7):1071-1075均公开了 采用下述方法制备5-溴-7氮杂吲哚，其是以7-氮杂吲哚为原料，经过溴化、消 除、还原、氧化而成，反应方程式如下：

该方法步骤长，需大量的溴素参加反应，最后又消去，产生大量废液， 操作繁琐，总收率低。

WO2003064413，WO2004078757和WO2007135398均公开了以7-氮杂 吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢得到5-溴-7-氮杂吲哚，其反应路线如 下：

其缺点是，对于溴化步骤，过量使用溴素，产生大量废液，污染严重；脱 氢步骤，采用二氧化锰，产生大量含锰废渣，带来污染。

synthesis 2008,(13):2049-2054、WO20060183758、WO20080124849、WO2009016460以及US20110028511均公开了5-溴-2-氨基吡啶为原料，经碘化、Sonogashira交叉偶联、然后在强碱中水解、环合得到5-溴-7-氮杂吲哚，其反应 路线如下：

该路线使用多种金属催化剂，交叉偶联副产物不好纯化，条件较为苛刻， 工业成本高。

中国专利申请号CN201210025316提供了一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方 法，以7-氮杂吲哚为原料，主要包含步骤：7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠反应生成 二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐发生溴代反应生成 二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐在碱性条 件下脱磺酸钠生成5-溴-7-氮杂吲哚，其反应路线如下：

该制备方法存在溴素消耗大、溴化过程中交叉偶联副产多的问题，产生大 量废液，操作繁琐。

WO2011110479和WO2011109932均公开了5-溴-3-甲基-2-氨基吡啶为原 料，在四氢吡咯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)作用下生成得到 中间体，随后中间体利用LDA(N,N-二异丙基氨基锂)环合得到5-溴-7-氮杂 吲哚，其反应路线为：