[发明专利]8-环戊基-7-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7,8-二氢-吡啶并[2,3-D]嘧啶-6-腈及其在治疗增殖性疾病中的用途

说明书

描述了新的化合物8‑环戊基‑7‑氧代‑2‑(4‑哌嗪‑1‑基‑苯基氨基)‑7，8‑二氢‑吡啶并[2，3‑＜i]嘧啶‑6‑腈及其可药用盐，以及其用于治疗细胞增殖性疾病(包括癌症)的方法。

技术领域

本发明涉及化合物和可药用盐、药物组合物，用于制备其的方法以及其用于治疗癌症和其他细胞增殖性疾病的用途。

背景技术

细胞增殖性疾病(例如癌症)是发达国家中最常见的死亡原因之一。对于存在针对其的治疗的疾病(例如癌症)，尽管现有治疗在持续进展，但其具有不期望的副作用和有限的功效。通常，肿瘤细胞变得对现有治疗具有抗性。因此，需要用于细胞增殖性疾病(包括癌症)的新的有效药物。

周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependant kinase，Cdk)及其伴侣周期蛋白是一类全酶，其充当细胞增殖的调节剂。已识别出选择性Cdk4抑制剂(例如帕博西尼(palbociclib))的抗增殖活性，并且帕博西尼已被批准用于治疗一些形式的乳腺癌。然而，服用帕博西尼的患者具有高的副作用发生率，所述副作用包括中性粒细胞减少和抗性。ARK5(AMPK相关蛋白激酶5，AMPK related protein kinase-5)是与细胞生长调节相关的另一种激酶，并且该激酶的过表达已与许多形式的癌症(并且特别是多发性骨髓瘤)中的肿瘤侵袭和转移相关。

本发明至少部分地基于以下发现：8-环戊基-7-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈(ON 1232580)作为多特异性蛋白激酶抑制剂具有出乎意料地提高的功效。另外，还出乎意料的是，8-环戊基-7-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈在广泛的癌细胞类型中并且特别地针对B细胞非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、宫颈癌和慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenousleukemia，CML)是强效的细胞毒剂。

发明内容

在本发明的第一方面中，提供了式I化合物及其可药用盐：

在本发明的第二方面中，提供了药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐，以及一种或更多种可药用赋形剂。

在本发明的另一方面中，提供了通过向有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物及其可药用盐来治疗增殖性疾病的方法。

在本发明的另一方面中，提供了通过向有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物及其可药用盐来治疗癌症的方法。

在本发明的另一方面中，提供了药物组合物，其用于通过向有此需要的患者施用包含治疗有效量的式I化合物及其可药用盐的药物组合物来治疗癌症和增殖性疾病。

本发明还提供了治疗个体的细胞增殖性疾病的方法，其包括向所述个体施用有效量的至少一种根据式I的化合物或其盐。

在某些实施方案中，细胞增殖性疾病选自新生儿血管瘤病、继发进展型多发性硬化、动脉粥样硬化、慢性进行性骨髓退行性疾病(chronic progressivemyelodegenerative disease)、神经纤维瘤病、神经节瘤病(ganglioneuromatosis)、瘢痕疙瘩形成(keloid formation)、骨的佩吉特病(Paget’s disease of the bone)、乳腺纤维囊性病、子宫纤维样(uterine fibriods)、佩伦涅病(Peyronie’s disease)、掌肌膜孪缩症(Dupuytren’s disease)、再狭窄、良性增殖性乳腺疾病、良性前列腺增生、X连锁淋巴细胞增殖性疾病、移植后淋巴细胞增殖性疾病、黄斑变性、视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和非癌性淋巴细胞增殖性疾病。