[发明专利]抑制细胞自噬的组合物和包含其的用于预防或治疗肿瘤性疾病或抑制抗癌药耐药性的药物组合物

说明书

本发明涉及对细胞中的自噬具有抑制活性的多肽，以及包含其作为抑制细胞(特别是肿瘤细胞)中的自噬的活性成分的组合物，更具体地，涉及用于抑制细胞中的自噬的组合物，其包括抑制调节自噬的机制的作为活性成分的多肽；以及涉及包含其的用于预防或治疗肿瘤性疾病或抑制抗癌药耐药性的药物组合物。根据本发明，根据本发明的多肽调节自噬相关蛋白(p‑AMPK，ATG5‑ATG12，Beclin1，p‑Beclin1，LC3‑I，LC3‑II，p‑mTOR和p62)的表达，从而抑制自噬，因此有效预防或治疗肿瘤性疾病，并且还可以抑制抗癌药耐药性。

技术领域

本发明涉及具有抑制细胞自噬的活性的多肽，含有该多肽作为活性成分的用于抑制自噬的组合物，以及含有该多肽的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种抑制细胞(特别是肿瘤细胞)自噬的组合物，其包含抑制自噬的控制机制的多肽作为活性成分，以及用于预防或治疗肿瘤性疾病或抑制对抗癌药的耐药性的药物组合物，其含有该多肽。

背景技术

自噬是从细胞中去除不必要或受损的细胞器和蛋白质的过程，它有助于维持细胞稳态，并且是细胞存活的机制。

众所周知，自噬在多种疾病中发挥着多种作用，特别是在癌症，炎症性疾病，神经退行性疾病，免疫性疾病等多种疾病中。特别是，许多研究表明，自噬根据癌症的进展、类型、基因型等等而具有复杂的作用，因此与癌症密切相关。

当癌症由细胞的迅速增加形成时，由于周围环境中营养物质的不适当供应，细胞将挨饿。此时，通过回收有害的蛋白质沉积物和受损的细胞器而通过自噬为细胞提供营养，并且在不利于癌症生长的环境中通过自噬的能量供应促进了癌细胞的存活。

在这些情况下，已知参与细胞存活的蛋白质是AMP激活的蛋白激酶(AMPK)。众所周知，AMP在能量消耗、细胞外基质释放、活性氧增加和缺氧的条件下被激活，在诱导代谢作用中起重要作用。另外，已知活化的AMPK抑制自噬信号传导系统中的雷帕霉素哺乳动物靶标(mTOR)的作用。

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K相关激酶家族，并且已知调节细胞生长和增殖，存活，迁移，蛋白质合成和转录，并抑制自噬。已发表的许多研究报告说，mTOR机制不仅与癌症有关，而且与多种疾病有关，例如代谢疾病，神经退行性疾病，心血管疾病等。

Beclin1是BECN1基因编码的蛋白质，是自噬诱导物。Beclin1在肿瘤抑制中起着重要作用，已知这种肿瘤抑制功能与自噬的程序性细胞死亡有关。

最近，对自噬在肿瘤的形成，生长和治疗中起重要作用的研究结果的兴趣与日俱增。自噬在癌症中的作用是如此复杂，以至于它具有两种相反的功能，即抑癌剂或促癌剂。因此，区分和适当调节自噬在各种癌症病状下的作用已成为癌症治疗的一种新的策略方法，研究结果表明抑制自噬降低了对抗癌药的耐药性，耐药性是各种化学疗法的癌症疗法的主要问题(2017,Nature Reviews Cancer 17,528-542)。

在这些情况下，本发明人努力开发能够控制在癌症中起重要作用的自噬的多肽。结果，他们确认了包含作为活性成分的抑制自噬控制机制的多肽的用于抑制细胞(特别是肿瘤细胞)中自噬的组合物，以及包含所述多肽的用于预防或治疗肿瘤性疾病或抑制抗癌药耐药性的药物组合物，通过激活抑制自噬的mTOR并通过使诱导自噬的AMPK和Beclin1失活来抑制自噬，具有抑制自噬引起的肿瘤生长的促进作用并降低对抗癌药的耐药性，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种多肽，该多肽具有通过激活抑制自噬的mTOR并通过使诱导自噬的AMPK和Beclin1失活来抑制自噬，从而具有抑制由自噬引起的促进肿瘤生长作用并降低细胞(尤其是肿瘤细胞)对抗癌药的耐药性的活性。

本发明的另一个目的是提供一种组合物，其用于使用该多肽抑制细胞(特别是肿瘤细胞)中的自噬。

本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其用于使用该多肽预防或治疗肿瘤性疾病。