[发明专利]用于制备中间体的改进方法

说明书

本文公开了一种用于制备1‑氯‑2‑(1‑氯环丙基)‑3‑(2‑氯苯基)丙烷‑2‑醇(式(I)的化合物)5和2‑(1‑氯环丙基)‑2‑[(2‑氯苯基)甲基]环氧乙烷(式(II)的化合物)的方法。

技术领域：

本发明涉及三唑杀真菌剂的中间体的制备。具体地，本发明涉及由式(I)的化合物表示的1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙烷-2-醇和由式(II)的化合物表示的2-(1-氯环丙基)-2-[(2-氯苯基)甲基]环氧乙烷的制备。

背景技术：

式(I)的丙烷-2-醇衍生物和式(II)的环氧乙烷衍生物是用于制备三唑杀真菌剂的有价值的中间体。三唑杀真菌剂的一个此类示例是丙硫菌唑。丙硫菌唑是一种甾醇生物合成抑制剂和内吸性杀真菌剂，具有保护、治疗、根除和长效活性。

US4913727公开了通过使2-氯苄基溴与镁薄片在二乙醚中反应得到溴-[(2-氯苯基)甲基]镁，溴-[(2-氯苯基)甲基]镁进一步与1-氯-1-氯乙酰基环丙烷在二乙醚中反应来制备式(I)的化合物1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙烷-2-醇和式(II)的化合物2-(1-氯环丙基)-2-[(2-氯苯基)甲基]环氧乙烷。然而，由于易燃危险和加工困难，二乙醚不是工业制造方法的合适溶剂。

US5099040公开了通过在存在甲苯和四氢呋喃的情况下使2-氯苄基氯与镁薄片反应得到氯-[(2-氯苯基)甲基]镁，氯-[(2-氯苯基)甲基]镁进一步与1-氯-1-氯乙酰基环丙烷在甲苯和四氢呋喃中反应得到式(I)的化合物和式(II)的化合物来制备式(I)的化合物和式(II)的化合物的方法。然而，期望的产物的收率通常不令人满意，并且不期望的副产物大量形成。此外，在反应物料的后处理期间，THF由于其水溶性高而损失到水相中。这会带来水性废物处理问题，并且使得所述方法不经济。

本发明的发明人注意到，通过遵循上述溶剂体系可以产生大量式(III)的化合物二聚体1-氯-2-[2-(2-氯苯基)乙基]苯(图2)。

因此，用于制备式(I)的化合物和式(II)的化合物的已知方法可能由于各种原因诸如产率不足、反应条件和形成大量不期望的副产物而不适于大规模生产。考虑到式(I)的化合物和式(II)的化合物用于制造具有杀真菌活性的化合物的重要性，需要用于制备此类化合物的改进方法。

发明目的：

本发明的一个目的是提供一种用于制备式(I)的丙烷-2-醇衍生物和式(II)的环氧乙烷衍生物的改进方法。

本发明的另一个目的是提供一种用于制备丙硫菌唑的改进方法。

本发明的一个目的是提供一种用于制备式(I)的化合物和式(II)的化合物的经济方法，其中使用可以容易回收的与水不混溶的溶剂。

发明内容：

本发明提供了一种通过使2-氯苄基卤化物与1-氯-1-氯乙酰基环丙烷反应来制备1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙烷-2-醇(式(I)的化合物)和2-(1-氯环丙基)-2-[(2-氯苯基)甲基]环氧乙烷(式(II)的化合物)或它们的混合物的方法，其中所述反应在包含甲基四氢呋喃的溶剂体系中进行。

本发明还提供了一种通过使2-氯苄基氯与1-氯-1-氯乙酰基环丙烷反应来制备式(I)的化合物和式(II)的化合物或它们的混合物的方法，其中所述反应在包含甲基四氢呋喃的溶剂体系中进行。

本发明提供了一种用于制备丙硫菌唑的方法，所述方法包括

a)使2-氯苄基卤化物与1-氯-1-氯乙酰基环丙烷在包含甲基四氢呋喃的溶剂体系中反应；以及

b)使用步骤(a)的产物来制备丙硫菌唑。