[发明专利]用于治疗神经病学和其他病症的组合物和方法

说明书

本发明一般涉及治疗神经病学和其他疾病(包括自身免疫疾病)的方法。本发明的一个方面涉及治疗疾病的方法，其中通过结合骨髓样原发性应答88(MyD88)的Toll‑样受体2(TLR2)活化在疾病发病机理中起作用，在一个实施方式中，该方法包括给予组合物(包括肽序列)，其通过MyD88抑制TLR2的活化。

相关申请

本专利申请要求2018年1月2日提交的美国临时专利申请号62/612,906的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

联邦资助的研究与开发下作出发明的权利声明

本发明是在来自美国陆军医学研究与装备司令部(U.S.Army Medical Researchand Materiel Command)(W81XWH-12-1-0065)和NIH(AGQ5G431)授予的政府资助、来自阿尔茨海默氏病协会(Alzheimer’s Association)的Zenith学者奖金(Zenith Fellows Award)(ZEN-17-438829)和来自美国退伍军人事务部(US Department of Veterans Affairs)的优异奖金(11018X003033)下完成的。联邦政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明一般涉及治疗神经病学和其他病症(包括自身免疫疾病)的方法。本发明的一个方面涉及治疗病症的方法，其中通过结合髓样分化原发性应答88(MyD88)的Toll-样受体2(TLR2)活化在疾病发病机理中起作用，在一个实施方式中，该方法包括给予组合物(包括肽序列)，其通过MyD88抑制TLR2的活化。

背景

阿尔茨海默氏病(AD)是导致记忆丧失的最常见的人神经变性病症。人们普遍认为AD是一种多因子病症，其受遗传、环境和生活方式因素的混合影响(1-3)。神经病理学上，AD的特征是存在老年斑和神经纤维缠结(NFT)(4-6)。大量的研究(7-13)还表明，神经胶质活化和相关炎症在疾病发病机理中起着重要作用，并且神经炎症的调节可能对减轻AD的神经变性中具有治疗意义。

Toll样受体(TLR)主要通过响应细菌、细菌产物、病毒、病毒产物和鞭毛蛋白在先天性免疫和适应性免疫之间充当重要纽带(14、15)。当前，据报道人中存在11种不同的TLR，并且已知所有主要的CNS细胞类型都表达TLR(15、16)。然而，小胶质细胞(microglia)是CNS中表达迄今已知几乎所有TLR的唯一细胞(16)。除了TLR5外，每个TLR都需要MyD88进行下游信号转导(14、15)。我们(17)和其他人(18，19)已经证明纤维状Aβ肽需要TLR2才能用于小胶质细胞炎症。

优选实施方式的概述

在一个方面中，本发明提供了用于治疗患者中病症的方法，其中所述病症是其中TLR2-MyD88信号转导在疾病发病机理中起作用的疾病。在一个实施方式中，该方法包括向需要这类治疗的患者给予治疗有效量的组合物，其包括含有MyD88的TLR2相互作用结构域的肽。治疗有效量是至少减少TLR2-MyD88信号转导的量。

在一个实施方式中，其中MyD88的TLR2-相互作用结构域包括序列PGAHQK(SEQ IDNO：1)。在一个实施方式中，MyD88的TLR2-相互作用结构域包含6-10个氨基酸，包括序列PGAHQK(SEQ ID NO:1)。在另一实施方式中，肽还包括触角足突变(Antennapedia)同源域，其与包含MyD88的TLR-2相互作用结构域的肽的C末端连接。在另一个实施方式中，肽序列是drqikiwfqnrrmkwkkpgahqk(SEQ ID NO:2)。在另一实施方式中，肽与递送载体连接，所述递送载体提供细胞内递送细胞和跨血脑屏障的通路中的至少一个。