[发明专利]PTD-SMAD7融合蛋白治疗剂

说明书

本技术提供了用于治疗炎性和/或组织损伤病症的方法和组合物。特别地，描述了局部或全身递送至炎症和/或组织损伤部位的截短的Smad7组合物的用途。另一些具体实施方案涉及治疗或预防由辐射和/或化学治疗引起的副作用，包括但不限于口腔和胃黏膜炎。还提供了编码Smad7融合蛋白的密码子优化的核酸。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月30日提交的美国临时专利申请序列No.62/612,439的权益，其通过引用并入本文。

政府权益声明

本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号R44DE024659和R44DE028718的政府支持下完成的。美国政府享有本发明的某些权利。

背景技术

口腔黏膜炎是一种重度口腔溃疡，是对于骨髓移植的大剂量辐射或者对于癌症的颅面放射治疗的常见副作用。重度口腔黏膜炎可需要饲管、控制剧烈的疼痛以及过早停止放射治疗。过度炎症和上皮消融是口腔黏膜炎的关键特征。

帕利夫明(palifermin)是一种KGF(人角质形成细胞生长因子)重组蛋白，已被批准用于在骨髓移植患者中预防口腔黏膜炎。在头颈癌患者中进行的两项帕利夫明临床试验表明，帕利夫明将重度口腔黏膜炎的发病率分别从67％和69％降低到51％和54％。临床试验或临床前研究中的其他口腔黏膜炎药物包括生长因子、辐射防护剂、抗炎剂或免疫调节剂。

帕利夫明和上述类别中正在开发的药物的适度作用凸显了对鉴定用于新治疗的生物标志物的需求。然而，缺乏来自口腔黏膜炎患者的常规诊断性活检物或丢弃组织已经阻碍了这一努力。

皮肤伤口愈合通过三个重叠的阶段进行：炎症、组织形成和组织重塑。这些是涉及表皮、白细胞、细胞外基质(ECM)和真皮成纤维细胞之间的相互作用的动态过程。响应于皮肤损伤，伤口中的血块、浸润的炎性细胞和其他细胞类型释放多种细胞因子和趋化因子。这些细胞因子引起成纤维细胞增殖和ECM的合成，其填充伤口缺损并导致伤口闭合。

同时，伤口边缘的角质形成细胞开始增殖并迁移以覆盖伤口表面。在重新上皮化的表皮下，称为肉芽组织的新基质开始填充伤口空间，其包含临时的ECM、炎性细胞、成纤维细胞和血管。一旦伤口区域被肉芽组织填充并被新上皮化的表皮覆盖，伤口闭合过程即完成。随后，伤口通过组织重塑逐渐恢复到正常的强度和肌理(texture)。

与损伤相关的纤维化疾病包括烧伤诱导的(包括化学物质的)皮肤和软组织瘢痕形成和收缩、辐射诱导的皮肤和器官瘢痕形成、癌症后的治疗性放射治疗以及瘢痕疙瘩(皮肤)。

重度放射性皮炎造成皮肤糜烂、溃疡、抗阿片类药物的疼痛(opiate-resistantpain)，并且对于癌症治疗可能是剂量限制的。放射性皮炎的发病率和严重性随着癌症群体的增加以及靶向治疗(例如免疫治疗)与放射治疗(RT)的组合使用而增加。放射性皮炎的复杂性(RT损伤、皮炎和溃疡的组合)使其难以治疗。目前，除了症状控制以外，没有促进放射性皮炎愈合的治疗。

辐射诱导的肺疾病(RILD)是针对胸壁或胸内恶性肿瘤的胸部放射治疗的常见并发症，并且可具有多种表现，这尤其取决于对患者进行成像的时间。描述了急性期和晚期，其分别对应于放射性肺炎和放射性纤维化。这些发生在放射治疗完成后的不同时间，并且具有不同的影像学特征和鉴别诊断。具有辐射诱导的肺病症(例如，放射性肺炎)的对象通常表现出非生产性咳嗽、短气(shortness of breath)和低烧。经评价，发现对象的总肺容量、残余容量和肺活量降低，但空气流入和流出肺不受限制。

急性纤维化(通常具有突然和严重发作以及短持续时间)是对多种形式的创伤的常见响应，所述创伤包括意外损伤(特别是对脊柱和中枢神经系统的损伤)、感染、手术、缺血性疾病(例如心脏病发作后的心脏瘢痕形成)、烧伤、环境污染物、酒精和其他类型的毒素、急性呼吸窘迫综合征、辐射和化学治疗。