[发明专利]同种异体移植受体分型的生物标记物

说明书

本发明涉及将同种异体移植物受体分型或分类为术语抗体介导的排斥(ABMR)的移植排斥组的生物标志物。本发明还提供了通过施用合适的治疗剂，对患有抗体介导的排斥的分型的同种异体移植物受体进行治疗。

发明领域

本发明涉及分子整段领域，更具体涉及根据移植排斥状态对同种异体移植受体的生物标记物定型的领域，其能鉴定患有或有风险患有与抗体介导的排斥(ABMR)相关的移植排斥的同种异体移植受体。本发明还涉及治疗领域，更具体的涉及患有与ABMR有关的移植排斥的同种异体移植受体的治疗领域，其中根据本文所述的方法对所述受体定型或指定。

背景技术

从供体移植器官或组织到患者是一些程序或治疗方案的部分。尽管尝试通过宿主-供体组织类型匹配来避免同种异体移植排斥，在供体器官被植入宿主的移植过程中，通常需要免疫抑制治疗来维持供体器官在宿主中存活。这意味着同种异体抑制排斥，或抑制排斥是在同种异体抑制受体中几乎总会在某种程度上存在的现象。因此可以说同种异体移植受体原则上默认会有一定程度移植排斥的风险。甚至尽管广泛使用免疫抑制治疗，也会发生由于同种免疫反应的器官移植排斥。

同种免疫驱动的移植排斥可分成以下类：主要由T细胞介导的排斥(TCMR)或抗体介导的排斥(ABMR)驱动的移植排斥机制。

监测患者中的同种异体移植物，尤其是肾同种异体移植的实验是本领域已知的。监测肾脏同种异体移植物的一种目前临床非侵袭的方法基于测定血清肌酸酐水平(RabantM,et al.,J Am Soc Nephrol,26:2840-51(2015)),血管小球过滤速率(Wadei H.M.etal.,J Am Soc Hypertens.,5(1):39-47(2011))和蛋白尿(Naesens M.et al.J Am SocNephrol,27:281-92(2016))。这些标记物是非特异性的，且仅能检测在相对晚期的病理。而且它们也不能检测没有表现为或具有临床疾病的亚临床变化。因此其不可能鉴定潜在的移植排斥机制。

已提出了诊断肾同种异体移植排斥中的非侵袭实验。这些实验之一涉及鉴定许多尿蛋白，其指示急性移植排斥(Sigdel et al.,Proteomics Clin Appl.,4(1):32–47(2010))。然而这些标记物不能区分移植排斥表型，因此不能用于临床情况，其中患有或有风险患有移植排斥的同种异体移植物受体能够根据其排斥表型/机制来分类，因此也不能根据其移植排斥机制表型/机制来对其治疗进行定制。

因此，还没有开发出能够基于其移植排斥机制来对同种异体移植受体进行分类的生物标记物。将同种异体移植物受体根据其潜在的移植排斥机制分类是非常有利的，而且能够鉴定ABMR病例，因为这开辟了新的临床情形，其中可以根据同种异体移植物受体的需求来定制与ABMR有关的移植排斥治疗。在肾同种异体移植物的长期存活情形中这尤其关键，因为早期鉴定潜在的排斥机制-有时甚至在移植排斥症状出现之前-和随后定制治疗对于移植物的长期存活是重要的指标。

发明目的是提供能实现上述同种异体移植物受体分类的生物标记物，这些生物标记物可以非侵袭方式取样，且提供良好的诊断性能。在同一情形下，本发明的目的是能够早期鉴定同种异体移植物受体中的移植排斥，根据排斥机制分类，后者能够指定根据患者特异性的移植排斥机制定制的个性化治疗。区分ABMR和非ABMR表型还能减少移植损伤，并指导最佳免疫抑制给药。

发明