[发明专利]治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合

说明书

本公开内容涉及一种治疗癌症患者的新方法，其中患者经受免疫检查点分子优选地“程序性死亡1”(PD‑1)或其配体“程序性死亡配体1”(PD‑L1)的抑制剂与促性腺激素释放激素(GnRH，也被称为LHRH或FSH‑RH)激动剂或拮抗剂两者。

发明领域

本公开内容涉及一种治疗癌症患者的新方法，其中患者经受免疫检查点分子优选地“程序性死亡1”(PD-1)或其配体“程序性死亡配体1”(PD-L1)的抑制剂与促性腺激素释放激素(GnRH，也被称为LHRH或FSH-RH)激动剂或拮抗剂两者。

发明背景

通常，肿瘤细胞的免疫破坏是低效的。现在看来，这不是因为癌症患者不具有能够破坏他们的肿瘤的显著的T细胞库，而是因为适应性免疫系统和先天免疫系统的细胞受到抑制(held in check)或者被抑制它们的活化或它们的效应物功能的途径所中和。在这种抑制中有用的是所谓的免疫检查点分子。在过去的二十年里，已经鉴定出若干这样的检查点分子。这种类型的典型分子是细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)。发现阻断该分子导致鼠模型中的肿瘤消退。Leach等人(1996)Science 271:1734-1736。CTLA-4在活化的T细胞上(主要在CD4+细胞上)表达，并且通过干扰主要(master)T细胞共刺激物CD28的活性来限制T细胞响应。CTLA-4和CD28共享配体CD80和CD86，其中CTLA-4由于其对后一配体的较高亲和力而胜过CD28。Linsley等人(1994)Immunity 1:793-801。除了这种对配体结合的竞争，CTLA-4还可通过反式胞吞作用导致配体耗尽。CTLA-4表现出通过活化磷酸酶SHP2和PP2A来抵消通过T细胞受体(TCR)和CD28诱导的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶信号两者。Rudd等人(2009)Immunol.Rev.229:12-26。它也干扰TCR和肽-MHC之间的扩展的相互作用。Schneider等人(2006)Science 313:1972-1975。如在CTLA-4缺陷的小鼠中所示的，免疫检查点分子在维持免疫耐受性中起关键作用。Tivol等人(1995)Immunity 3:541-547；Waterhouse等人(1995)Science 270:985-988。在人类中相关的事物是，抑制CTLA-4后高的炎性副作用率。Phan等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:8372-8377。

两种单克隆CTLA-4阻断抗体正在进行临床开发。一种是伊匹单抗(ipilimumab)，来自Bristol-Myers Squibb的完全人类IgG1抗体。另一种是替西木单抗(tremelimumab)，来自Pfizer/Medimmune的完全人类IgG2抗体。注意到伊匹单抗不仅可以阻断CTLA-4活性，而且还导致表达CTLA-4的调节性T细胞(Treg)的耗尽。伊匹单抗在美国、加拿大和欧洲已经被批准用于治疗不可切除的黑素瘤或转移性黑素瘤。还显示出它用于III期患者的辅助治疗。在对已被纳入阶段II(phase II)或阶段III(phase III)试验的黑素瘤患者进行的荟萃分析(meta-analysis)中，伊匹单抗治疗导致约20％的患者持续存活，在某些情况下持续存活多于10年。Schadendorf等人(2015)J.Clin.Oncol.33:1889-1894。对于NSCLC和RCC，抗肿瘤作用实质上小得多(substantially more modest)。