[发明专利]用于药物递送的组合物和方法

说明书

本发明提供了聚合物纳米粒子和聚合物生物活性药物共轭体，其可以将生物活性药物递送至中枢神经系统。本发明进一步提供了采用这种聚合物纳米粒子和聚合物生物活性药物共轭体用于治疗疾病的方法。本发明还提供了聚合物纳米粒子的制备方法。

背景技术

中枢神经系统(Central nervous system,CNS)相关疾病及功能障碍已成为全球人类死亡的主要原因之一。血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)是血液与脑组织间的屏障，可限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，防止有害物质进入脑组织，对脑、脊髓等中枢神经系统起到保护作用(Banks,W.A.,Nat.Rev.Drug.Discov.15,275-292(2016)；Abot,N.J.,Ronback,L.Hanson,E.,Nat.Rev.Neurosci.7,41-53(2006))。然而，血脑屏障的存在也阻碍了针对中枢神经系统治疗药物的发展。虽然一些小分子可以利用细胞间亲水性转运途径和跨细胞亲脂性转运途径，以及转运蛋白来实现跨越血脑屏障，但对于生物大分子跨越血脑屏障通常依赖于受体介导或自适性胞吞转运作用。受体介导胞吞转运途径常受限于特殊的内源性分子，而自适转运途径往往运输效率较差。

目前，已有多种策略用来增强跨越血脑屏障的能力，主要包括(1)提高治疗药物的循环时间；(2)通过化学修饰使治疗药物实现吸附性胞吞转运；(3)共轭连接多肽分子或拟肽单克隆抗体(mAB)来诱导实现受体介导的胞吞转运；(4)利用“Trojan Horse”载体来输运治疗性抗体；(5)利用转运免疫细胞来递送治疗药物；(6)利用物理方法如超声波来打开血脑屏障的紧密通道。但是，已报道的这些方法由于其自身的限制，跨越血脑屏障和药物递送效率仍然很低。为此，开发有效的分子输运策略，实现跨越血脑屏障是治疗中枢系统疾病的亟需解决的关键问题之一。

发明内容

定义一，本发明提供一类聚合物纳米粒子，其包含交联聚合物基质，多种生物活性的药物，以及多种可以增加血脑屏障通透性的功能基团的聚合物纳米材料。具体而言，所述共聚物包含聚合物单体，并且与每个药物单体缔合的基团以非共价键联方式与药物相缔合。

定义二，本发明提供一类聚合物纳米粒子，其包含交联聚合物，共价偶联到聚合物上多种生物活性的药物，以及多种与聚合物偶联的增加血脑屏障通透性的功能基团。

定义三，本发明提供聚合物生物活性药物共聚体，其包含一个生物活性药物，多种与生物活性药物共价偶联的聚合物，以及多种与聚合物偶联的增加血脑屏障通透性的功能基团。

发明内容具体描述

已知某些分子可以快速地跨越血脑屏障进入脑组织，例如尼古丁(nicotine)，乙酰胆碱(acetylcholine)，哌替啶(meperidine)，吗啡(morphine)，以及可卡因(cocaine)等。胆碱(Choline)，乙酰胆碱(acetylcholine)以及其类似物可以通过多种通路穿越血脑屏障，例如胆碱转运蛋白(ChT)和烟碱乙酰胆碱受体(nAchR).(Lloyd,G.K.Wiliams,JPharmacol Exp Ther 292,461-467(2000))2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(2-Methacryloyloxyethyl phosphorylcholine,MPC)及其聚合物，聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(poly(2-Methacryloyloxyethyl phosphorylcholine),PMPC)具有与胆碱和乙酰胆碱类似的结构特征，可以与胆碱转运蛋白(ChT)和烟碱乙酰胆碱受体(nAchR)相互作用。因此，类似于胆碱进入脑组织的方式，通过胆碱转运蛋白(ChT)有利于2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(MPC)和聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PMPC)跨越血脑屏障进入脑组织。同样地，通过烟碱乙酰胆碱受体(nAchR)介导胞吞转运机制也有利于2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(MPC)和聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PMPC)跨越血脑屏障。