[发明专利]用于治疗细胞内细菌感染的组合物

说明书

本发明提供了治疗或预防细胞内细菌感染的方法，该方法包括使被感染的一个或多个细胞与抗菌剂和光敏剂接触，并用有效激活所述光敏剂的波长的光照射所述一个或多个细胞，其中所述抗菌剂释放到所述一个或多个细胞的胞质溶胶中并杀死、破坏所述一个或多个细胞中的细菌或阻止细菌在所述一个或多个细胞中的复制。本发明还提供了相关用途、以及其组合物、产品和试剂盒。

方法

本发明涉及一种使用光化学内化方法引入抗菌剂来杀死细菌的治疗细胞内细菌感染的方法。该方法在治疗难以治疗的感染(例如在与生物材料相关的感染中发生的那些感染)方面具有特殊的效用。

细菌性病原体(例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(Escherichia coli)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))的细胞内存活是引起许多感染性疾病的一个臭名昭著的原因(AbedCouvreur,2014,Int.J.Antimicrob.Ag.,43(6),p485-496；Xiong et al.,2014,Adv.Drug Deliver.Rev.,7,p63-76；Briones et al.,2008,J.Control Release,125(3),p210-227)。例如，金黄色葡萄球菌(S.aureus)可引起多种皮肤或组织感染以及危及生命的侵入性疾病，例如菌血症、与生物材料相关的感染、糖尿病足感染、心内膜炎和骨髓炎(LewWaldvogel,2004,Lancet,364(9431),p369-379；Busscher et al.,2012,Sci.Transl.Med.,4(153)；von Eiff et al.，2002，Lancet Infect.Dis.,2(11),

p677-685；Lipsky et al.,2004,Clin.Infect.Dis.,39(7),p885-910；SaginurSuh,2008,Int.J.Antimicrob.Agents.,32Suppl 1,S21-25；Dhawan et al.,1998,Infect.Immun.,66(7),

p3476-3479)。

一些体外、体内和临床研究提供了证据，证明巨噬细胞和中性粒细胞可能成为金黄色葡萄球菌生存和逃避宿主免疫防御的微环境(niches)(Prajsnar et al.,2008,CellMicrobiol.,10(11),p2312-2325；Tan et al.,2013,Int.Forum Allergy Rh.,3(4),p261-266；Surewaard et al.,2016,J.Exp.Med.,213(7),p1141-1151；和Seral et al.,2003,Antimicrobial agents and chemotherapy,47(7),p2283-2292)。此外，在某些情况下，例如在植入医疗装置后，即使通常具有低致病性的共生表皮葡萄球菌也可以在巨噬细胞内持续存在并在健康细胞和未感染的组织中定植(Riool et al.,2014,Acta Biomater.,10(12),p5202-5212；Broekhuizen et al.,2008,Crit.Care Med.,36(8),p2395-2402；Broekhuizen et al.,2010,Infect.Immun.,78(3),p954-962；and Zaat et al.,2010,Future Microbiol.,5(8),p1149-1151)。因此，这些金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌或其他细菌物种的细胞内贮存可能引起与细胞内感染相关的疾病的发生或复发。

此外，已知某些细菌残留在吞噬体中并阻止这些吞噬体与溶酶体融合。采取这种策略的细菌的例子包括结核分枝杆菌(破坏性和广泛传播的结核病的原因)和伯纳特氏柯克斯氏体(Coxiella burnetti)(Q热的原因)。