[发明专利]同时抑制LSD1和HDAC靶点的化合物及其应用

说明书

一种化合物，所述化合物的结构通式如式I所示：X‑AB‑Y(式I)；上述式I中，X选自‑CO₂H、‑CONHZ、‑CH＝CH‑CO₂H、‑CH＝CH‑CONHZ中的任意一种，其中，Z选自被取代的或未被取代的C₁‑C₁₂烷基、被取代的或未被取代的芳基、羟基中的任意一种；Y＝‑NR₁R₂，其中，NR₁R₂为被取代的或未被取代的3元至9元的含氮杂环烃基；A、B分别独立选自取代的或未被取代的亚苯基、取代的或未被取代的氮杂亚苯基。该化合物或其相应的药用的盐的形式，可同时抑制LSD1和HDAC靶蛋白，从而抑制多种肿瘤细胞的增殖，具有很好的抗肿瘤作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种同时抑制LSD1和HDAC靶点的化合物及其应用。

背景技术

组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等。组蛋白甲基化发生在组蛋白H3和H4的精氨酸和赖氨酸残基上，可发生1-2次(精氨酸)或1-3次(赖氨酸)，受组蛋白甲基转移酶(HMT)和组蛋白去甲基化酶(HDM)调控，表现为转录活化或基因沉默。组蛋白乙酰化过程由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)共同调控，转录活化区域组蛋白多表现出高度乙酰化状态，而去乙酰化状态通常表现为基因沉默。组蛋白修饰的异常也是癌症发生的重要诱因。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的作用机制是移除核小体组蛋白赖氨酸残基的乙酰基，使核小体与DNA之间的空间减小，同时使组蛋白回归到正电性，增强核小体与DNA间的静电作用，使DNA紧密缠绕在核小体上，从而阻碍转录因子与DNA结合，抑制转录过程的发生。组蛋白的乙酰化水平与癌症的发生发展以及致癌基因和抑癌基因的表达水平有密切的关系。很多癌症都表现出组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶的表达异常，通常表现为HDACs的过度表达或活化而抑制特定基因的表达。研究表明人类癌细胞核心组蛋白H4通常表现为整体水平的低乙酰化。此外，除了可以调控组蛋白的乙酰化水平，HDACs还可以结合和调控很多其它蛋白质因子，包括转录因子p53、E2F1、细胞核因子NF-κB、蛋白质因子α-tubulin、Ku70、热休克蛋白Hsp90等，并能够以它们为靶点进行去乙酰化，影响其活性。

研究证明，组蛋白去乙酰化抑制剂(HDACi)可以通过抑制HDACs的作用，从而使癌细胞组蛋白乙酰化水平提高，激活抑癌基因的表达，诱导癌细胞凋亡。因此，HDACs已经成为癌症药物研发领域的热点。同大部分抗癌药物一样，HDACi可以诱导癌细胞生物学及形态学上的凋亡。动物实验和临床研究都表明，HDACi表现出抗癌活性的浓度对宿主造成的毒性较小，剂量限制性毒性一般包括血小板减少、恶心和疲劳，在多数情况下这些副作用是临床可控的。HDACi可以通过阻碍细胞周期来诱导细胞凋亡，具有抗血管再生、抗扩散和免疫调节活性。HDACi可以直接作用于癌细胞使增强其免疫原性，同时也可以提高免疫细胞的活性和促进细胞因子的生成，从而来增强抗肿瘤免疫。

组蛋白的甲基化/去甲基化同样是表观遗传学的重要研究方向，随着第一个组蛋白赖氨酸去甲基化酶(LSD1)的发现，修正了人们一直以为的组蛋白甲基化过程不可逆的观点，也为后续更多组蛋白去甲基化酶的发现及其功能研究奠定了基础。组蛋白去甲基化酶发现数量的增加突出了组蛋白甲基化动态调控的本质，是一个涉及真核生物基因组和基因调控的关键染色质修饰，在细胞增殖、脂肪形成、精子形成、染色体分离和胚胎发育等过程中起着广泛的作用。此外，LSD1还能通过抑制肿瘤抑制因子p53的活性促进肿瘤生长。一系列研究表明这些酶的特殊生物学作用及其与人类疾病的潜在联系。

LSD1在哺乳动物的发育和分化中起着不可缺少的作用，可以调节激素水平、影响造血细胞的增殖和分化、抑制能量消耗和脂解。LSD1的过表达与前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌的发生和发展密切相关，并且在干细胞和肿瘤干细胞自我更新和分化中有显著作用。抑制其表达或其功能对于治疗癌症有重要的作用。作为新的肿瘤药物靶点LSD1具有广阔的研究开发和临床应用前景。