[发明专利]基于吲哚美辛薄荷酯的药物组合物及其作为抗炎剂的用途

说明书

本发明涉及基于吲哚美辛薄荷酯的药物组合物，其可用作抗炎药以治疗急性和慢性炎性疾病。上述药物组合物具有抗炎、镇痛和解热作用，并且在治疗剂量下没有不良致溃疡作用。

技术领域

本发明涉及药物和抗炎药，特别地，涉及基于吲哚美辛酯的药物组合物，其可用于治疗急性和慢性炎性疾病。

背景技术

与所公开的化合物最接近的化合物(即本发明的原型)是吲哚美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸)，其是一种众所周知的非甾体抗炎药(NSAID)，可发挥有效的抗炎、镇痛和解热作用。吲哚美辛以胶囊、片剂、栓剂、注射剂和其他全身作用剂型的形式广泛用于治疗关节炎和其他肌肉骨骼系统的炎性和退行性疾病、用于治疗不同原因的疼痛、用于一些感染性-炎性和肿瘤性疾病的联合治疗。

然而，吲哚美辛具有高毒性(口服给药于大鼠的LD50小于15mg/kg)并且在全身使用中诱导严重的不良反应。特别地，吲哚美辛发挥所谓的致溃疡作用，严重刺激胃肠道(GI道)器官的粘膜，引起溃疡和危险出血。这种致溃疡作用与吲哚美辛和其他NSAID的作用机制直接相关。吲哚美辛是两种形式的环氧合酶(COX-1和COX-2)的抑制剂，所述环氧合酶负责前列腺素的合成。当吲哚美辛在血液中达到一定浓度时，前列腺素的合成在炎症部位和胃粘膜中均被破坏，导致糜烂和溃疡。

研究了不同的吲哚美辛衍生物以降低吲哚美辛的胃肠毒性。合成了不同的酯、酰胺、曼尼希碱(Mannich base)和一些其它可水解的化合物。在一些情况下，这种修饰降低了致溃疡作用或改变了环氧合酶抑制的选择性[1；2]。专利[3]公开了含有吲哚美辛薄荷酯(MEI)的药物组合物作为局部使用的眼科药物以用于治疗炎性眼病的用途。文章[4]还描述了几种吲哚美辛衍生物(包括其薄荷酯)的合成，以及它们作为NSAID的用途。MEI的功效与其在生物体内的水解和具有有效抗炎作用的游离吲哚美辛的产生有关。然而，目前还没有基于吲哚美辛衍生物(包括MEI)的具有全身作用的药物，所述药物将高抗炎活性和使用安全性(特别是低胃肠毒性)结合起来。其原因之一是抗炎作用的效力与不良致溃疡作用的严重程度之间的关系。在MEI的情况下，存在第二个问题-该化合物的生物利用度低：与吲哚美辛不同，口服给药时MEI实际上不会在胃肠道中吸收。因此，为了实现全身抗炎效果，必须开发特定的药物组合物，其将确保MEI的生物利用度，达到吲哚美辛在血液中的有效浓度。

发明内容

本发明的目的是创建基于MEI的药物组合物，该药物组合物将在没有(或低严重程度)不良致溃疡作用的情况下确保吲哚美辛的生物利用度并达到其有效血液浓度，提供抗炎活性，这将允许使用基于MEI的药物组合物作为具有全身作用的有效且安全的NSAID。

该目的通过创建基于MEI的药物组合物来实现，该药物组合物确保其在没有不良致溃疡作用的情况下的高生物利用度和抗炎活性。这些药物组合物包含MEI(5-甲基-2-(丙-2-基)环己烷-1-基]{[2-甲基-5-甲氧基-7-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]乙酸酯})和不同的药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，药物组合物包含脂质体包封的MEI(负载有MEI的脂质体)。脂质(优选磷脂，如卵磷脂，例如氢化大豆卵磷脂粉末或液体卵磷脂)用作脂质体的结构形成组分以便产生脂质体包封的MEI。当使用卵磷脂时，需要加入增溶剂，例如甘油、乙醇或其他药学上可接受的增溶剂。药学上可接受的非极性溶剂(例如甘油三酯，包括辛酸和癸酸的中链甘油三酯)用作MEI的溶剂(分子载体)。为了制备负载MEI的脂质体，加入疏水性抗氧化剂(如抗坏血酸棕榈酸酯)，渗透剂(如麦芽糖糊精)和其他药学上可接受的成分(如生育酚乙酸酯、棕榈酸视黄酯、红棕榈油、辅酶Q)和基于脂质体包封的MEI产生稳定的药物组合物所需的其他成分。