[发明专利]用于预防感染的仅多佐剂免疫预防的组合物和方法

说明书

本公开提供一种新的疫苗组合物及其使用方法。该组合物包含有效量的每一种以下物质：氢氧化铝、单磷酰基脂质（MPL）和全葡聚糖颗粒（WGP），但不包含引起针对细菌或真菌感染的免疫应答的抗原。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2017年10月30日提交的美国系列号62/578,848的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。

背景

在整个申请中，通过阿拉伯数字引用了一些技术出版物。各个参考文献的完整的参考书目引用位于权利要求书的前面。如此引用的每个出版物的内容以及说明书中所引用的出版物都被并入本公开中，以更全面地描述本发明所涉及的技术水平。

根据疾病控制与预防中心（CDC），在2014年，美国发生了550,000例与医疗保健相关的感染（Healthcare-Associated Infection，HAI），杀死了成千上万的患者且花费约1000亿美元。（1）在美国HAI是排名第六的主要死因，位于糖尿病和肾脏疾病之前。（2）极度耐药（Extremely drug-resistant，XDR）的革兰氏阴性细菌对一线抗菌剂具有抗药性（3），并且只能用已知疗效差的药剂或比首选药剂毒性更强的药剂进行治疗，这是新预防策略中未满足的最高需求。专家呼吁采用新的方法来应对这些感染，这些方法不依赖医疗保健提供者的行为依从性（例如洗手）。（4，5）因此，本领域中需要安全且有效的预防策略。本公开满足了该需求并且也提供了相关的公开。

概述

本公开提供了一种全新的基于不含抗原的佐剂的疫苗衍生方法，来介导广谱的短期至中期保护，以防由细菌（包括耐抗生素的细菌）和真菌引起的致命HAI。这种方法基于全新的横向而非纵向感染预防策略。

美国和全球预防感染领域的两个领导者迪克·温泽尔和迈克尔·埃德蒙博士描述了所谓的“横向”而不是“纵向”的预防感染方法的优越性。“横向”是指一次预防由多种不同病原体引起的感染的方法，其优于一次预防一种病原体感染的方法。（6）本公开通过用广泛活性的佐剂进行免疫来利用横向感染预防策略，以提供针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体的先天免疫保护。

附图说明

图1A和B为针对金黄色葡萄球菌感染的各种佐剂的结果。图1A显示了接种有各种佐剂和/或蛋白质的BALB/c小鼠通过尾静脉静脉注射（IV）感染金黄色葡萄球菌LAC（社区获得的MRSA株）。每组N ＝ 8只小鼠。* 与对照相比p 0.05。图1B比较了具有和不具有金黄色葡萄球菌蛋白抗原的佐剂，仅用佐剂免疫的小鼠以及用佐剂和蛋白抗原的小鼠均存活。图1C和1D显示了不同的免疫方案提高存活率。

图2显示BALB/c小鼠接种佐剂和蛋白质的各种组合，并通过尾静脉静脉注射感染金黄色葡萄球菌LAC（社区获得的MRSA菌株）。三重佐剂（Alhydrogel + WGP + MPL）免疫的小鼠的存活率与三重佐剂和三重蛋白免疫的小鼠相同。因此，佐剂介导保护，而不是蛋白质。 每组N ＝ 8只小鼠。* 与对照相比p 0.05。

图3显示当BALB/c小鼠接种佐剂的各种组合并通过尾静脉静脉注射感染金黄色葡萄球菌LAC时。三重佐剂是最有效的方法。每组N ＝ 8只小鼠。* 与对照相比p 0.05。

图4显示三重佐剂方案具有≥7天的持久保护。BALB/c小鼠接种三重佐剂，并在3、7或21天后通过尾静脉静脉注射感染金黄色葡萄球菌LAC。一些小鼠在3周时加强免疫，并在3天后感染。每组N ＝ 8只小鼠。* 与对照相比p 0.05。

图5显示在接种单剂量的最佳三重佐剂方案（A1(OH)₃ + MPL + WGP）3或7天后，C3HeB/Fe小鼠感染鲍曼不动杆菌（A. baumannii）。接受三重佐剂的所有小鼠均存活，而所有对照小鼠均死亡。每组N ＝ 6只小鼠。 * 与对照相比p 0.05。