[发明专利]具有细胞内穿透能力的抗信号转导与转录激活因子3双特异性抗体及包含其的药学组合物

说明书

本发明涉及具有细胞内穿透能力的抗信号转导与转录激活因子3(STAT3)双特异性抗体及包含其的药学组合物，更详细地，涉及包含与信号转导与转录激活因子3特异性结合的位点以及赋予细胞内穿透能力的脱氧核糖核酸(DNA)结合位点的抗信号转导与转录激活因子3双特异性抗体以及包含其作为有效成分的药学组合物。确认本发明的信号转导与转录激活因子3/脱氧核糖核酸(STAT3/DNA)双特异性抗体包含通过穿透到细胞内来特异性结合细胞核内脱氧核糖核酸的脱氧核糖核酸结合位点，可克服仅靶向存在于现有细胞外的蛋白质的抗体医药品的局限性，可通过仅与磷酸化的激活形态的信号转导与转录激活因子3特异性结合来抑制其转录因子活性，从而可以将其有效地用于针对由信号转导与转录激活因子3的激活引起的相关疾病没有副作用的治疗剂的开发，作为一例，针对信号转导与转录激活因子3的激活有关的各种癌症的治疗剂的开发、可抑制由信号转导与转录激活因子3激活进行的癌症转移的药物的开发以及针对信号转导与转录激活因子3的激活化引起的包括类风湿关节炎在内的炎症性疾病没有副作用的治疗剂的开发。

技术领域

本发明涉及具有细胞内穿透能力的抗STAT3(信号转导与转录激活因子3)双特异性抗体及包含其的药学组合物，更详细地，涉及包含与STAT3特异性结合的位点以及赋予细胞内穿透能力的DNA(脱氧核糖核酸)结合位点的抗STAT3双特异性抗体及包含其作为有效成分的药学组合物。

背景技术

蛋白质是利用脱氧核糖核酸的遗传信息并通过转录(transcription)及翻译(translation)过程制成。制成的蛋白质作为细胞的构成成分，还执行细胞骨架形成等功能，但是许多蛋白质具有活性，蛋白质活性的调节在用于调节细胞内功能的细胞内信号转导中起着非常重要的作用。

基于蛋白质的细胞内信号转导的调节可通过蛋白质活性的开/关(on/off)来实现，为了诱导蛋白质的活化或失活，使用磷酸化(phosphorylation)、糖基化(glycosylation)、甲基化(methylation)、乙酰化(acetylation)及蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction)等各种修饰(modification)方法。像这样，翻译后修饰(post-translational modification)在细胞内信号转导中起着非常重要的作用，其中，蛋白质磷酸化(protein phosphorylation)是从细胞外部和内部环境诱导的信号(signal)影响细胞核内基因表达的主要机制。(Manning G，等，the protein kinase complement ofthe human genome.Science 298：1912-1934(2002))。

已知这这些蛋白质磷酸化通过影响蛋白质活性、结构和与其他蛋白质的结合能力来负责细胞内信号传导。随着分子生物学知识的发展，正在开发基于这种机制的新药物。一种典型的方法就是抑制与这些蛋白质的磷酸化的位点结合的蛋白质的活性的方式。

若作为诱导细胞的增殖的信号转导蛋白信号转导与转录激活因子3(signaltransducers and activators of transcription 3，STAT3)被白介素(interleukin，IL)或干扰素-γ(IFN-γ)等细胞外信号(extracellular signal)诱导磷酸化，则其成对(形成同源二聚体(homo-dimer)或异源二聚体(hetero-dimer))移动进入细胞核内，以诱导特定基因的表达。尤其，已知STAT3作为诱发癌症的因子备受关注，事实上，报道了在各种癌组织中STAT3的异常激活。尤其，已知过度激活的STAT3通过促进与癌细胞的存活、增殖及生长有关的Bcl-XL、c-myc以及细胞周期素D1等靶基因来促进突变细胞的癌细胞化。为此，许多研究人员参与了可抑制STAT3的异常激活的的抗癌剂的开发。但是，到目前为止，可有效抑制STAT3的药物的开发仍不足。