[发明专利]结合人IL-5的单克隆抗体、其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种结合人IL‑5的单克隆抗体，具有良好的抑制IL‑5诱导的TF‑1细胞增殖以及阻断IL‑5与IL‑5RA的相互作用的生物学活性，并且具有与已知的抗人IL‑5抗体不同的抗原表位，可应用于制备治疗嗜酸性粒细胞过表达介导的疾病(例如哮喘)的药物，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及抗体领域，更具体地，本发明公开了一种结合人IL-5的单克隆抗体、其制备方法和用途。

背景技术

支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是由多种炎症细胞如肥大细胞和嗜酸粒细胞(EO)等，以及免疫细胞如T淋巴细胞等共同参与的一种以气道慢性炎症为主要特征的呼吸系统疾病。其主要表现为支气管分泌物聚集和淋巴细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞渗透等炎症反应。哮喘患者往往表现为气道的高反应性和可逆性气流受限，如反复喘息、胸闷或咳嗽，严重者可伴有呼吸困难症状，并由于呼吸道阻塞(尽管可逆)进而引发非特异性支气管过敏。

近年来哮喘的患病率和病死率呈不断上升趋势。据统计，全世界约有3亿人患哮喘，我国估计约有3000万哮喘患者。目前，临床治疗哮喘的基本方法是采用抗炎治疗，包括吸入糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂、抗胆碱药物、磷酸二酯酶抑制剂、茶碱类药物、抗组胺药及其他抗过敏药物等，但对于重症哮喘患者仍不能有效的控制症状，甚至需要全身应用糖皮质激素治疗，并因此可能产生骨质疏松、感染和生长受限等全身性副作用。因此，寻找哮喘治疗的新靶点，减少激素不敏感型哮喘患者急性发作，改善哮喘症状、缓解肺功能，以及提高哮喘患者的生活质量，已成为临床哮喘治疗的新策略。

嗜酸性粒细胞被认为在众多由炎症引发的疾病中起到关键的作用，其中包括哮喘。其中，嗜酸性粒细胞在引发分泌物聚集中起到关键作用。活化的嗜酸性粒细胞数量在慢性哮喘病人的血液、支气管分泌物以及肺腺细胞组织中都大大增加，并与疾病的严重度成正比。在用类固醇药物进行治疗中发现，病情的缓解与嗜酸性粒细胞数量的减少相关联。

白细胞介素-5(IL-5)是一种能形成同源二聚体的糖基化蛋白类细胞因子，主要是由激活的CD4+T淋巴细胞产生的。在人体内，嗜酸性粒细胞的生长与分化主要是通过IL-5与在其细胞表面的IL-5受体相互作用来完成的。IL-5有alpha(RA)和beta(RB)两个受体亚基，IL-5首先与IL-5RA相结合，但此相互作用并不能介导信号传导，IL-5与IL-5RA结合后，再与IL-5RB结合将提高IL-5与其受体复合物的亲和力并启动信号传导，对于信号传导而言，IL-5RA和IL-5RB两个亚基都是必须的。在动物模型中，IL-5转基因鼠在没有抗原刺激的情况下，其外周血和组织中的嗜酸性粒细胞数量都大大提高。在用鼠和猴的过敏性哮喘模型进行研究中，注射抗IL-5单克隆抗体到动物中能有效抑制嗜酸性粒细胞渗透进入呼吸道，并能遏制支气管过敏反应的发展(参考文献：Hart T K，Cook R M，Ziaamirhosseini P，etal.Preclinical efficacy and safety of mepolizumab(SB-240563)，a humanizedmonoclonal antibody to IL-5，in cynomolgus monkeys[J].The Journal of Allergyand Clinical Immunology，2001，108(2)：250-257；Egan R W，Athwal D，Bodmer M W，etal.Effect of Sch 55700，a humanized monoclonal antibody to human interleukin-5，on eosinophilic responses and bronchial hyperreactivity[J].Arzneimittelforschung，1999，49(09)：779-790.)。在临床上，严重嗜酸性粒细胞增多型哮喘病人对用药的反应和疗效与其外周血中的嗜酸性粒细胞数量呈正相关；嗜酸性粒细胞数量越高的病人，疗效越好。国外同类药临床试验数据表明，在以哮喘恶化率作为主要指标时，与对照组相比，抗IL-5单克隆抗体药物能降低恶化率达50％以上，以及改善肺功能、减少糖皮质激素用量和改善哮喘患者的生活质量(参考文献：Ortega H，Liu M C，Pavord ID，et al.Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma[J].The New England Journal of Medicine，2014，371(13)：1198-1207；Bjermer L，LemiereC，Maspero J F，et al.Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma WithElevated Blood Eosinophil Levels：A Randomized Phase 3 Study[J].Chest，2016，150(4)：789-798.)。