[发明专利]葡萄糖样肽

说明书

本发明提供了新颖的化合物，所述新颖的化合物是肽类激素类似物，并且可用于治疗如糖尿病和肥胖症等病症。关于对胰高血糖素和GLP‑1受体的效力特性，说明书中列举的一般序列的化合物具有定制的分布。关于体内特性，已经证明在动物模型中施用本发明的示例肽会导致体重减轻增加。

技术领域

本公开涉及化合物，所述化合物是肽类激素类似物，并且可用于治疗如糖尿病和肥胖症等病症。

背景技术

根据国家健康与营养调查研究(NHANES，2009-2010)，美国20岁及以上的成年人中有33.0％的人超重，35.7％的人，以及6.3％的人极度肥胖。另外，在美国，很大比例的儿童超重或肥胖。

肥胖症的原因是复杂和多因素的。越来越多的证据表明，肥胖症不是简单的自我控制的问题，而是涉及食欲调节和能量代谢的复杂病症。尽管尚未明确确定肥胖的病因，但人们认为遗传、代谢、生化、文化和社会心理因素是造成肥胖症的原因。通常，肥胖症已被描述为身体脂肪过多会使个体处于健康风险下的病状。

有强有力的证据表明，肥胖症与发病率和死亡率增加有关。疾病风险(如心血管疾病风险和2型糖尿病疾病风险)会随着身体质量指数(BMI)的增加而独立地增加。实际上，对于BMI大于24.9的每个点，这种风险已被量化为女性心脏病风险增加五个百分比，而男性心脏病风险增加七个百分比(参见Kenchaiah等人,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》347:305,2002；Massie,《新英格兰医学杂志》347:358,2002)。

糖尿病是由于胰岛素分泌不足或靶向组织胰岛素抵抗而导致碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢受损的慢性综合征。糖尿病以两种主要形式发生：胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是由β细胞破坏引起的，其导致内源性胰岛素水平不足。2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病是由于人体对胰岛素的敏感性缺陷以及胰岛素产生的相对不足所导致的。根据《国家糖尿病统计报告(National Diabetes Statistics Report)》，2014年美国20岁及以上的成年人中约有2890万成年人患有糖尿病(2009-2012年美国国家健康和营养调查研究的估计值适用于2012年美国人口普查数据)。在成年人中，90％到95％的糖尿病是2型糖尿病。

有大量证据表明，肥胖者的体重减轻可减少重要的疾病危险因素。即使是轻微的体重减轻(如超重和肥胖成年人的初始体重的10％)也与如高血压、高脂血症和高血糖症等危险因素的减少有关。已经证明，显著的体重减轻可以有效地治愈2型糖尿病(Lim等人,《糖尿病学(Diabetologia)》,2011年6月)。

尽管节食和运动提供了减少体重增加的简单方法，但超重和肥胖的个体通常无法充分控制这些因素来有效减肥。可以使用药物疗法；美国食品药品监督管理局已批准了几种体重减轻药物，这些药物可用作全面体重减轻计划的一部分。然而，许多此类药物已被证明具有严重的不良副作用，因此必须停用。当侵入性较小的方法失败，并且患者处于与肥胖症相关的发病率或死亡率的高风险下时，对于仔细挑选的患临床上严重肥胖症的患者，可以选择体重减轻手术。然而，这些治疗是高风险的，并且仅适用于有限数量的患者。不仅是肥胖的受试者希望减肥。体重在建议范围内(例如在建议范围的上部)的人可能希望减轻体重，使体重更接近理想体重。因此，仍然需要可用于在超重和肥胖的受试者以及体重正常的受试者中实现体重减轻的药剂。