[发明专利]用组合产品治疗RSV

说明书

本发明涉及RSV抑制化合物A，即3‑({5‑氯‑1‑[3‑(甲基磺酰基)丙基]‑1H‑吲哚‑2‑基}甲基)‑1‑(2，2，2‑三氟乙基)‑1，3‑二氢‑2H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑2‑酮和RSV抑制化合物B，即(1S，2S)‑2‑[4‑[7‑环丙基‑5‑[(1R)‑1‑甲基‑3，4‑二氢‑1H‑异喹啉‑2‑羰基]吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑2‑基]‑3‑氟‑苯基]环丙烷甲酸的组合用于治疗或改善RSV感染。本发明进一步涉及化合物A和化合物B的组合产品、包含化合物A和化合物B的药用产品、化合物A和化合物B的组合或包含化合物A和化合物B的药用产品用于治疗RSV感染的用途、以及治疗或改善有需要的受试者的RSV感染的方法，该方法包括将化合物A和化合物B的组合以有效量给予所述受试者。

本发明涉及RSV抑制化合物A，即3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和RSV抑制化合物B，即(1S，2S)-2-[4-[7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]环丙烷甲酸的组合用于治疗或改善RSV感染。本发明进一步涉及化合物A和化合物B的组合产品、包含化合物A和化合物B的药用产品、化合物A和化合物B的组合或包含化合物A和化合物B的药用产品用于治疗RSV感染的用途、以及治疗或改善有需要的受试者的RSV感染的方法，该方法包括将化合物A和化合物B的组合以有效量给予所述受试者。

人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。幼儿中的感染可能引起持续多年的肺损伤，并且在以后的生活中可能引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV已经牵涉到了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。

当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。其他两种药(RSV-IG)和(帕利珠单抗)(多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂)旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。

化合物A是作为化合物P55在WO-2012/080447中披露的3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)-丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮。

化合物B是作为化合物O5在WO-2016/174079中披露的(1S，2S)-2-[4-[7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]环丙烷甲酸。

WO-2017/134133披露了3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)-丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和一种或多种RSV抑制化合物的组合用于治疗RSV感染的用途。

现在已经发现，3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)-丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(在下文中被称为化合物A)和(1S，2S)-2-[4-[7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-氟-苯基]环丙烷甲酸(在下文中被称为化合物B)的组合提供了治疗RSV感染的改进疗法。

在此披露的一些实施例涉及化合物A和化合物B的组合以及这种组合用于预防、治疗或改善有需要的受试者的RSV感染的用途。