[发明专利]PYY类似物

说明书

通过用Ala23、Glu23、Lys23、Gln23或AIB23取代Ser23而不同于天然人PYY的PYY类似物。另外的任选特征包含在另外位置的取代、天然人PYY的Tyr1残基的丧失和C端的酰胺化。适合于用作用于治疗和预防病症，特别是糖尿病和肥胖症的药物。

技术领域

本申请涉及肽YY(PYY)类似物，所述肽YY类似物可单独或与其它试剂组合(特别是与GLP-1类似物组合)用于治疗如糖尿病和肥胖症等病症。

背景技术

根据国家健康与营养检查调查(the National Health and NutritionExamination Survey)(NHANES，2011年到2012年)，美国有超过三分之二的成人超重或肥胖。在美国，20岁或以上的人中，78％的男性和74％的女性超重或肥胖。另外，在美国，很大比例的儿童超重或肥胖。

肥胖症的原因是复杂且多因素的。越来越多的证据表明，肥胖症不是自我控制的简单问题，而是涉及食欲调节和能量代谢的复杂病症。另外，肥胖症与多种病状相关，所述多种病状与群体的发病率和死亡率增加相关联。尽管尚未明确地确定肥胖的病因学，但人们认为遗传、代谢、生物化学、文化和心理社会因素起着作用。通常，肥胖已经被描述为其中身体脂肪过多而使个体具有健康风险的病状。

存在强有力的证据表明肥胖与发病率和死亡率增加相关。疾病风险(如心血管疾病风险和2型糖尿病疾病风险)会随身体质量指数(BMI)的增加而独立地增加。实际上，此风险已经被量化为对于BMI大于24.9的每个点，女性心脏疾病风险增加百分之五，并且男性心脏疾病风险增加百分之七(参见Kenchaiah等人,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》347:305,2002；Massie,《新英格兰医学杂志》347:358,2002)。另外，存在大量证据表明肥胖者的重量减轻降低了重要的疾病风险因素。即使是小的重量减轻(如超重和肥胖成人的初始体重的10％)也已经与风险因素(如高血压、高血脂和高血糖)减少相关。

尽管饮食和运动提供了用于减少重量增加的简单方法，但超重和肥胖个体通常无法充分控制这些因素以有效地减肥。可以使用药物疗法；美国食品和药物管理局(the Foodand Drug Administration)已经批准了几种可以用作全面减肥计划的一部分的减肥药物。然而，这些药物中的许多药物具有严重的不良副作用。当微创方法已经失败，并且患者处于肥胖相关的发病率或死亡率的高风险中时，在仔细选择的临床上严重肥胖的患者中，减肥手术是一项选择。然而，这些治疗是高风险的，并且仅适合于有限数量的患者。希望减肥的不仅是肥胖的受试者。体重在建议范围内的人(例如，在建议范围的上部分)可能希望减轻其重量以使其更接近理想重量。因此，仍然需要可以用于在超重和肥胖的受试者中实现重量减轻的试剂。

PYY是由肠道的L细胞产生的36个氨基酸的肽，其中发现其在大肠和直肠中浓度最高。两种内源性形式PYY和PYY 3-36被释放到循环中。通过用二肽基肽酶IV(DPP-IV)切割PYY的Tyr-Pro氨基端残基来进一步产生PYY 3-36。PYY 3-36与受体的Y家族的Y2受体结合(De Silva和Bloom,《肠肝杂志(Gut Liver)》,2012,6,p10-20)。研究已经显示，向啮齿动物和人外周施用PYY 3-36会导致显著的食物摄入量抑制，从而导致PYY类似物可以用于治疗如肥胖症等病状的前景(参见例如，Batterham等人,《自然(Nature)》,2002,418,p650-654；Batterham等人,《新英格兰医学杂志》,2003,349,p941-948)。

在存在证据表明PYY能够恢复2型糖尿病中受损的胰岛素和胰高血糖素分泌后，PYY还与改变受试者的代谢有关并且被提议用于治疗2型糖尿病。肥胖与糖尿病之间的关系复杂，因为超重会增加患糖尿病的风险并且患糖尿病会增加超重的可能性。这两种病状之间的关系是其中PYY发挥越来越公认的作用的关系。