[发明专利]制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的工艺

说明书

本发明涉及制备a‑羧酰胺吡咯烷衍生物，特别是(2S,5R)‑5‑(4‑((2‑氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷‑2‑羧酰胺的新型工艺，并且涉及用于所述工艺的新型中间体以及制备所述中间体的工艺。

相关申请

本申请要求2017年10月5日提交的第62/568,651号美国临时专利申请的权益。该申请的内容特此以引用的方式全文并入。

发明领域

本发明涉及制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物，特别是(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺的新型工艺，并且涉及用于所述工艺的新型中间体以及制备所述中间体的工艺。

发明背景

(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺：

在WO2007/042239中被描述为可用于治疗由使用依赖性电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病状。(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺的合成制备在WO2007/042239和WO 2011/029762中均有描述。

然而，需要开发能够实际应用于大规模生产的制备这类α-羧酰胺吡咯烷衍生物的替代工艺。

发明内容

根据本发明的第一方面提供了制备式(I)的化合物的工艺，所述工艺包括：

(i)通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应来由式(IV)的化合物制备式(VI)的化合物：

其中P₂是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基，且L¹代表合适的离去基团；接着

(ii)由式(VI)的化合物制备式(VII)的化合物：

其中P₂如上文所定义；接着

(iii)由式(VII)的化合物制备式(VIII)的化合物：

其中P₁如上文针对P₂所定义；接着

(iv)通过使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备式(II)的化合物：

其中P₁如上文针对P₂所定义，且L₂代表合适的离去基团；接着

(v)通过使式(II)的化合物与甲酰胺反应来制备式(I)的化合物：

其中P¹如上文针对P₂所定义。

根据本发明进一步的方面提供了式(I)的化合物：

其中P₁代表选自以下的合适保护基团：9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基。

根据本发明进一步的方面提供了制备式(III)^a的化合物的工艺，所述工艺包括：