[发明专利]活性调节剂

说明书

本发明涉及作为用于调节CD300b依赖性吞噬作用的活性的方式的活性调节剂、以及用于治疗或预防与该活性有关的疾病或病症的药剂，该活性调节剂包含CD300a结合性物质，调节巨噬细胞中的CD300b依赖性吞噬信号。

技术领域

本发明涉及包含CD300a结合性物质的活性调节剂及缺血性疾病用药剂。

背景技术

以老龄化、生活习惯的欧美化等为背景，我国存在大量的缺血性疾病患者，占据死亡原因的前位，并且成为医疗经济方面的负担。缺血性疾病是由心脏、脑等脏器中的血管的一时性或持续性的栓塞或狭窄引起的急剧的血流减少导致的氧、营养缺乏状态引发的疾病，作为缺血性疾病的代表性疾病，可例举例如心肌梗塞、脑梗塞等。

已知凋亡是与机体内稳态的维持等有关的细胞死亡机制之一，发生于暴露在恶化的机体内环境、例如由上述缺血性疾病引起的氧、营养缺乏状态等之下的细胞。发生了凋亡的细胞通过被巨噬细胞等吞噬细胞识别而受到吞噬处理，被迅速除去。

巨噬细胞等通过迅速的吞噬来除去凋亡细胞，这对缺血性疾病的病理发展的抑制作出很大贡献。细胞发生了凋亡的情况下，通过引诱巨噬细胞来将凋亡细胞从体内除去(清除)，可减轻周围的细胞和组织的负担。这样的凋亡细胞清除未能正常发生的情况下，凋亡细胞及其内容物蓄积在周围，从而对周围的细胞和组织造成负担，引起周边组织的损伤。如此，巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬对于维持机体的稳态是极为重要的。

已知发生了凋亡的细胞会将磷脂酰丝氨酸(PS：phosphatidylserine)暴露在细胞表面，该磷脂酰丝氨酸在正常细胞中是存在于细胞膜内侧的磷脂。已知对于巨噬细胞等吞噬细胞，该PS介入到所谓的“吞食我(eat me)”信号中，通过由巨噬细胞识别凋亡细胞上的PS，巨噬细胞将凋亡细胞吞噬(非专利文献1、2)。

作为巨噬细胞中接收“吞食我”信号的因子之一，已知属于受体酪氨酸激酶家族的Mer酪氨酸激酶(MerTK)。MerTK通过其配体gas6和protein6与凋亡细胞表面的PS结合，从而使巨噬细胞的吞噬作用亢进。例如，有人发现由MerTK缺失小鼠制备的巨噬细胞不能吞噬凋亡细胞(非专利文献3)。

此外，也有报道称，受体家族蛋白CD300家族的成员CD300b(CLM7/LMIR5)识别凋亡细胞表面的PS作为配体，调节凋亡细胞的吞噬作用(非专利文献4)。

另一方面，关于同样是CD300受体家族的成员CD300a，本发明人报道，通过作为免疫系统细胞的肥大细胞等中的CD300a与PS结合，免疫系统抑制性信号的传导亢进(专利文献1)，即使巨噬细胞的CD300a与PS结合，也不会促进吞噬(非专利文献5)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2013/077186号

非专利文献

非专利文献1：V.A.Fadok等，J Immunol 148,2207Apr 1，1992

非专利文献2：J.Savill,I.Dransfield,C.Gregory,C.Haslett,Nat Rev Immunol2,965,2002

非专利文献3：Nishi等，Mol.Cell.Biol.April 2014vol.34no.8 1512-1520

非专利文献4：Murakami等，Cell Death and Differentiation(2014)21,1746-1757

非专利文献5：Nakahashi-Oda等，J.Exp.Med.,209,1493-1503

发明内容

发明所要解决的技术问题