[发明专利]罗沙司他及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了罗沙司他(Roxadustat)及其中间体的制备方法。本发明的另一方面提供了一种制备式(X)的5‑(2‑丁氧基羰基)‑4‑苯氧基苯基)噁唑‑4‑羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。本发明的另一方面提供了一种制备式(XIII)的4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。

技术领域

本发明提供了罗沙司他(Roxadustat)及其中间体的制备方法。本发明的另一方面提供了一种制备式(X)的5-(2-丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。本发明的另一方面提供了一种制备式(XIII)的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。

背景技术

罗沙司他(I)或FG-4592在化学上被称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。其是HIF脯氨酰羟化酶或HIF-PH的口服小分子抑制剂，在3期临床开发中用于治疗和预防与HIF相关的疾病，包括慢性肾病或CKD贫血、局部缺血和缺氧。

罗沙司他的产品专利(US 7323475 B2)在实施例D-81中公开了一种制备罗沙司他的方法。

已经在WO2014014834A1、US 9206134B2和WO2018072662A1中公开了罗沙司他及其中间体的几种制备方法。

考虑到治疗和预防与HIF相关的疾病(包括慢性肾病贫血(anemia in chronickidney disease))的重要性，制备此类药物及其中间体的具有成本效益且新颖的方法总是令人关注的。本发明提供了一种制备罗沙司他(I)及其中间体的成本改进且收率提高的方法。

发明概述

本申请提供了一种用于获得式(I)的罗沙司他及其相关中间体的合成方法。

在本发明的第一实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：

a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物；

其中，R为C₁-C₆烷基；

b)任选地纯化式(III)的化合物；

c)用2-异氰基乙酸烷基酯(IV)处理式(III)的化合物以形成式(V)的化合物；

其中，R为C₁-C₆烷基，并且R₁为H、C₂-C₆烷基；

d)将式(V)的化合物转化以形成式(VI)的化合物；

其中，R为C₁-C₆烷基，并且R₁为H、C₂-C₆烷基；

e)卤化式(VI)的化合物以形成式(VII)的化合物；

其中，R₁为H、C₂-C₆烷基；X为Cl、Br、I；

f)将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；

其中，R₁为H、C₂-C₆烷基；X为Cl、Br、I；