[发明专利]一种URAT1抑制剂的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种URAT1抑制剂的晶型及其制备方法。

相关申请的交叉引用

CN201711181960.2，申请日2017.11.23。

技术领域

本发明涉及一种URAT1抑制剂的晶型及其制备方法。

背景技术

尿酸是动物体内嘌呤类化合物代谢的产物。对人类而言，由于人体内缺乏将尿酸继续氧化降解的尿酸酶，尿酸在人体内作为嘌呤代谢的最终产物通过肠道和肾脏排出体外，其中肾脏排泄是人体内尿酸排泄的主要途径。人体内正常的尿酸浓度范围的上限是：男性400μmol/L(6.8mg/dL)，女性360μmol/L(6mg/dL)。人体内尿酸水平异常往往是由于尿酸生成的增加或者尿酸排泄的减少。与尿酸水平异常相关的病症有高尿酸血症，痛风等。

高尿酸血症是指人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，致使人体尿酸的合成增加或排出减少，血液中尿酸水平异常高的病症。痛风性关节炎是指当尿酸在人体血液中浓度超过7mg/dL时，尿酸以单钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，导致身体免疫系统过度反应(敏感)而造成痛苦的炎症。一般发作部位为大拇趾关节，踝关节，膝关节等。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。痛风初期，发作多见于下肢的关节。高尿酸血症是痛风性关节炎的病理基础，使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风性关节炎的常用方法之一。

在欧美，高尿酸血症和痛风疾病的发作呈现上升态势。流行病学研究表明痛风性关节炎的发病人数占总人口的1-2％，是成年男性最主要的关节炎类型。彭博社预估在2021年将有1770万痛风患者。在中国，调查显示在20至74年龄段人口中，25.3％人口血尿酸含量偏高，0.36％人口患有痛风疾病。目前，临床治疗药物主要包括1)抑制尿酸生成类药物，比如黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦；2)促尿酸排泄类药物，比如丙磺舒和苯溴马隆；3)炎症抑制剂，比如秋水仙碱等。这些药物在治疗上都有一定的缺陷，疗效差，副作用大，花费大是其临床应用的一些主要瓶颈。据报道，40％-70％患者在接受标准流程治疗后，血尿酸的含量没有达到预期治疗目标(＜6mg/dL)。

作为促尿酸排泄剂，其作用机理是通过抑制近曲肾小管刷状边缘膜上的URAT1转运体，减少对尿酸的重吸收。尿酸是体内嘌呤的代谢产物，主要以原形经肾小球滤过，肾小管重吸收和再分泌，最后通过尿液排出体外，极少部分可由肠系膜细胞分泌入肠腔中。近曲肾小管S1段是尿酸重吸收的场所，98％～100％滤过的尿酸在此处通过小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸转运体URAT1和有机阴离子转运体OAT4进入上皮细胞。进入上皮细胞的尿酸再经肾小管基侧膜被重吸收入小管周围毛细血管。近曲肾小管S2段是尿酸再分泌的场所，分泌的量约为小球滤过量的50％。肾间质中的尿酸首先经过小管上皮细胞基侧膜上阴离子转运体OAT1、OAT3进入上皮细胞内。进入上皮细胞的尿酸再经过刷状缘膜上另一种阴离子转运体MRP4，排入小管腔内。近曲小管的S3段可能是尿酸分泌后的再吸收场所，再吸收的量约为小球滤过量的40％，而且与第一步重吸收类似，URAT1可能为关键的重吸收转运体。因此，如果能显著抑制尿酸盐转运体URAT1，将会增强体内尿酸的排泄，从而降低血尿酸水平，降低痛风发作的可能性。

2015年12月，美国FDA批准了第一个URAT1抑制剂Zurampic(Leinurad)。批准了其200mg剂量与黄嘌呤氧化酶抑制剂XOI(如Febuxostat等)联用用于高尿酸血症和痛风性关节炎的治疗，但是联合用药与黄嘌呤氧化酶抑制剂单独用药对比，其附加效应并不十分显著。Zurampic 400mg剂量未获批准，原因在于高剂量下显著的毒副作用(肾相关的不良事件发生率特别是肾结石的发病率)。因此，FDA要求Zurampic标签加注黑框警告，警示医务人员Zurampic引起急性肾衰竭的风险，特别是在不与XOI联用的情况下更常见，如果超批准剂量使用Zurampic，引起肾衰竭的风险更高。同时，FDA要求Zurampic上市后，阿斯利康继续进行对肾脏和心血管安全性的考察。所以，开发一种新型的安全的降血尿酸药物成为该领域的强烈需求。