[发明专利]包括硼替佐米的聚合物纳米颗粒

说明书

本发明涉及包括硼替佐米的聚合物纳米颗粒和用于治疗某些疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用这些聚合物纳米颗粒。

相关申请

本申请要求2017年11月22日提交的USSN 62/590,226的优先权。本申请的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及纳米技术领域，并且更具体地说，涉及可生物降解的聚合物纳米颗粒用于递送治疗剂(如硼替佐米(bortezomib))的用途。

背景技术

硼替佐米(N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)，一种具有L-亮氨酸部分和L-苯丙氨酸部分的硼化二肽化合物，是选择性蛋白酶体抑制剂。硼替佐米对蛋白酶体的抑制以多种方式影响癌细胞，包括引起细胞周期停滞和细胞凋亡。所述化合物已经获得监管批准用于治疗多发性骨髓瘤(包含复发性多发性骨髓瘤)和某些淋巴瘤(包含套细胞淋巴瘤)。还已经报道了硼替佐米的其它潜在用途，包含治疗淀粉样变性。

发明内容

本公开部分地基于以下发现：在治疗多发性骨髓瘤(MM)中，包括硼替佐米的纳米颗粒比单独的硼替佐米更有效。因此，一方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括：聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒包括嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包括聚(乳酸)(PLA)和聚(乙二醇)(PEG)；以及硼替佐米。

本公开提供了一种组合物，所述组合物包括：聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物；以及硼替佐米。

在所述组合物的各个实施例中，所述PLA-PEG-PPG-PEG四嵌段共聚物由PEG-PPG-PEG三嵌段共聚物与PLA的缀合形成。例如，所述缀合是化学缀合。

在所述组合物的各个实施例中，PLA的分子量介于约10,000与约100,000道尔顿之间；介于约20,000与90,000道尔顿之间；介于约30,000与80,000道尔顿之间；介于约8,000道尔顿与18,000道尔顿之间；或介于约10,000道尔顿与15,000之间。例如，PLA的分子量为约10,000；20,000；30,000；40,000；50,000；60,000；70,000；80,000；90,000或100,000道尔顿。在另外的实施例中，PLA的分子量为约12,500道尔顿(即，12.5kDA)或约72,000道尔顿(即，72kDA)。在一个实施例中，用于生成呈A-B结构的四嵌段(即，具有规则交替的A子单元和B子单元的交替共聚物)的PEG-PPG-PEG的分子量为12.5kDa。

在各个实施例中，所述组合物进一步包括化学治疗剂或靶向抗癌剂，所述化学治疗剂或所述靶向抗癌剂选自由以下组成的组：来那度胺、克唑替尼、格列卫、赫赛汀、阿瓦斯汀、PD-1检查点抑制剂、PDL-1检查点抑制剂和CTLA-4检查点抑制剂和其组合。

在所述组合物的各个实施例中，所述聚合物纳米颗粒由聚合物形成，所述聚合物基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)(PLA-PEG)二嵌段共聚物组成。

在所述组合物的各个实施例中，所述聚合物纳米颗粒由聚合物形成，所述聚合物基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物组成。

在所述组合物的各个实施例中，所述聚合物纳米颗粒进一步包括附接到所述聚合物纳米颗粒外部的靶向部分，并且其中所述靶向部分是抗体、肽或适体。在各个实施例中，所述靶向部分包括免疫球蛋白分子、scFv、单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、人源化抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv和二硫键连接的Fv。