[发明专利]用于治疗和改善呼吸道病况和粘膜炎症的组合物和方法

说明书

公开的是用于治疗、改善、逆转和/或预防（充当预防法）以下的组合物和方法：呼吸道病况，其涉及感染或炎症，或任何肺部病况，其涉及炎症或感染，例如呼吸道粘膜的炎症或感染，和/或呼吸道下层肌肉的感染或炎症；或哮喘；支气管炎；窦炎或鼻窦炎；窦感染；慢性阻塞性气道疾病；肺气肿；慢性支气管炎；肺炎；或支气管扩张。在替代实施方案中，治疗组合包括单独的经口施用的两性霉素B或等价抗真菌药，或两性霉素B与以下的组合：一种抗生素；两种抗生素；三种抗生素；或者四种或更多种抗生素。在替代实施方案中，将这些组合物和方法定量，并且施用于有此需要的儿童。在替代实施方案中，将本发明的组合物和方法定量，配制并且定量为片剂、胶囊、液体、粉末或气溶胶制备物或制剂，或者用于经口递送或吸入的制备物或制剂。

相关申请

本申请要求于2017年9月20日提交的美国临时专利申请序列号62/561,146；以及于2017年9月21日提交的美国临时专利申请序列号62/561,636的优先权利益。

背景

呼吸道粘膜的炎症和/或感染，有时称为“粘膜炎”，是呼吸道，特别是有症状的患者中的常见发现。它一般由一种或多种慢性感染引起。在呼吸道中，感染和/或炎症有时影响鼻、窦、大气道和较小的气道例如支气管和细支气管、以及肺组织。这种炎症具有多种名称，包括鼻窦炎、窦炎、气管-支气管炎、细支气管炎，并且在几个水平下，炎症可以导致称为“哮喘”的临床病况。

哮喘是常见病症，其引起许多发病率和显著的死亡率。在美国，哮喘影响了至少2500万人，由于严重的哮喘发作，每年至少有超过五十万患者入院。

呼吸道的这种慢性感染和/或炎症的一般原因一般仍是未知的；然而，可以发现许多浅表感染以及有时的共存感染，所述感染包括众多真菌生物，例如肺炎衣原体（Chlamydophila pneumonia）（Cpn）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）和肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）。

各种疗法用于改善口腔和肺之间的空气流动，有时需要类固醇疗法、肾上腺素使用、消炎药和各种其它方法。

当前的疗法未能解决粘膜中促成粘膜炎的传染性组分。相反，上述治疗倾向于解决伴随此类感染的继发性炎症过程。这种治疗方法类似于克罗恩病和溃疡性结肠炎中使用的治疗方法，其中使用类固醇和其它免疫调节剂（例如硫唑嘌呤或英夫利昔单抗），而不是靶向潜在的传染性原因。

在美国专利6,291,500（引入作为参考）中，Ponikau描述了抗真菌剂的粘膜或吸入施用的用途。他描述了通过施用抗真菌剂的制剂来治疗非侵入性真菌诱导的粘膜炎。Vyden在WO 02/07682（引入作为参考）中描述了使用抗真菌剂（例如Lamisil（特比萘芬））连同抗生素一起治疗特应性病症包括哮喘，其中所述治疗还需要减少或停止润肤剂由患者的使用，以尝试且最小化真菌孢子吸入。

US 7,241,741（引入作为参考）使用与两种抗微生物剂组合的抗真菌剂。摄入这些药剂不仅治疗浅表性粘膜炎，还通过使用抗真菌剂和抗生素治疗更深的穿透性粘膜感染。该专利中选择的抗真菌药是盐酸特比萘芬。后来发现盐酸伊曲康唑更有效；还参见US 7,776,850（引入作为参考）。

然而，随着时间的流逝和临床经验的增长，发现盐酸特比萘芬和盐酸盐抗真菌剂具有临床缺陷，如例如作为与其它药物如盐酸伊曲康唑、利福布汀和/或克拉霉素的交叉反应，或在盐酸特比萘芬施用后发展的肝损害可见的。

两性霉素B（AMB）是抗真菌药，由于其在摄入时无法被吸收，因此用作注射剂或吸入剂；另外，当肠胃外给予时，它具有明显的肾毒性，参见USPN 7,241,741（以引用方式并入）。已出现哮喘中的吸入肠胃外AMB的一些报道，但应答变化很大。