[发明专利]马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法

说明书

本发明涉及医药、药理学以及化学和制药工业领域，尤其涉及马来酸曲美布汀的新型多晶型物及其生产和使用方法。

本发明涉及医药、药理学以及化学制药工业领域，尤其涉及马来酸曲美布汀的新型多晶型物及其生产和使用方法。

在临床实践中，相当一部分疾病是胃肠道的功能性疾病。功能性肠病(或FBD)包括一组异质性临床病症，表现为胃肠道中下部病症，不伴有任何结构、系统或代谢变化。尽管缺乏有机基础，但功能性疾病无论从医疗护理及治疗支出的直接指标方面，还是从临时伤残补偿等间接指标方面，都会降低患者的生活质量，并对社会造成巨大的经济损失。

首先，这些疾病包括肠易激综合症。根据流行病学研究，15-20％的人患有肠易激综合症。这种疾病有几种形式：以腹泻为主的亚型、以便秘为主的亚型、混合亚型。其他功能性结肠疾病，诸如功能性腹泻、功能性便秘、特发性腹痛等较少见。

自1969年以来，许多国家使用曲美布汀治疗主要是肠易激综合症(IBS)情况下的功能性肠疾患。2007年底，它以商标在俄罗斯注册。马来酸曲美布汀对减轻腹痛的有效性已在各种临床研究中得到证实。长期以来，人们认为马来酸曲美布汀的作用与其解痉活性有关，并认为该药的作用类似于美贝维林(mebeverine)——一种亲肌解痉药(myotropic antispasmodic)。然而，后来发现了关于马来酸曲美布汀作用机制的在抗痉挛药物中并不常见的新数据。在实验和临床研究中，显示了马来酸曲美布汀对胃肠道(GIT)运动功能的调节作用，在治疗和手术病理中表现为对GIT运动性的低动和多动障碍的正常化作用。曲美布汀具有明显的镇痛作用。在实验研究中，发现曲美布汀是一种阿片受体激动剂，并且由于该药物对所有类型的外周阿片受体-μ、κ和δ的非特异性作用，决定了其对GIT运动和镇痛的调节作用。它作用于肠的脑啡肽能系统，调节GIT蠕动。它作用于整个胃肠道，降低食道括约肌的压力，帮助排空胃并增加肠蠕动，有助于结肠平滑肌对食物刺激的反应。

3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2-二甲胺基-2-苯基)丁酯马来酸盐(马来酸曲美布汀)

使用马来酸曲美布汀(trimebutine maleate)的主要适应症包括肠易激综合症、术后麻痹性肠梗阻以及准备GIT的X射线和内窥镜检查。

通常，曲美布汀以各种固体剂型(包括片剂)口服给药，其迅速崩解并具有延迟作用。由于曲美布汀难溶于水，因此制备了其更易溶的盐，马来酸盐，并投入临床实践以提高其生物利用度。

在文献[WO2013134869,“Preparation of sulfonate-based trimebutine saltsfor use as gastrointestinal endoscopic and medical imagining and for thetreatment of visceral pain”,publ.09/19/2013]中鉴定了曲美布汀3-硫代氨基甲酰基苯磺酸盐的两种不同的多晶型物。多晶型物A由丙酮和甲醇的混合物结晶而成，而多晶型物B由甲醇结晶而成。多晶型物B在热力学上比多晶型物A更稳定。多晶型物A在约128℃的温度下熔化，而多晶型物B在约180℃的温度下熔化。还鉴定了曲美布汀对甲苯磺酸盐的三种不同的多晶型物。多晶型物A和B是由异丙醇结晶而成。多晶型物B是由乙醇结晶而成。多晶型物C也由乙醇生产。多晶型物C在热力学上比多晶型物A和B更稳定。多晶型物A在约123℃的温度下熔化，多晶型物B在约142℃的温度下熔化，多晶型物C在约173℃的温度下熔化。

在综述[Coquerel G.Limits of the co-crystal concept and beyond,RSCDrug Discovery Series,2012,20Vol.16,pp.300-317]中描述了二马来酸曲美布汀(trimebutine dimaleate)的晶体结构。