[发明专利]神经退行性疾病中树突状细胞从血液募集到脑

说明书

本发明提供了治疗神经退行性疾病的方法，包括施用阻滞树突状细胞从血液进入脑的药剂。本发明进一步描述了检测作为人神经退行性疾病标志的树突状细胞从血液选择性迁移到脑的方法。本发明进一步描述了可用于评估和比较检测方法的不同实施方案的方法，所述检测方法使用过表达与诱导不同的神经退行性疾病病理相关的各种突变的转基因小鼠来检测树突状细胞迁移。本发明在神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病，包括脑淀粉样血管病的小血管疾病，和额颞痴呆)的临床试验的设计和评估中尤其有用，特别是在阻滞树突状细胞进入脑以达到治疗目的的药剂的临床试验的设计和评估中。

技术领域

本公开涉及用于鉴定在动物和人类中树突状细胞何时从血液迁移到脑中的新方法和测定法。本公开进一步涉及通过给予通过本专利方法证明的减少树突状细胞前体从血液向脑迁移的化合物来治疗神经退行性疾病的方法。这些方法在设计和评估神经退行性疾病的临床试验中特别有用，例如阿尔茨海默氏病，包括脑淀粉样血管病的小血管疾病，和额颞痴呆。本公开的方法和测定法对于以下特别有用：针对在临床试验中可能的入选或排除来对个体进行鉴定和分层，在个体患者(或作为人群数据集)中对神经退行性疾病进展进行诊断和分期，以及为给定治疗剂阻滞树突状细胞前体募集到罹患或存在发展为神经退行性疾病风险的个体患者的脑中提供原理证明/机制证明。

背景技术

据估计，阿尔茨海默氏病(AD)困扰着全世界超过2000万人，并且被认为是痴呆症的最常见原因。AD是一种特征在于神经元变性和丧失以及形成老年斑和神经元纤维缠结的疾病。最近的人类遗传研究表明，AD中的神经变性至少部分是由慢性神经炎症引起的。目前，阿尔茨海默氏病的治疗仅限于其症状的治疗，而不是病因治疗。为此目的批准的症状改善剂包括，例如N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，如美金刚(Namenda.RTM.，ForestPharmaceuticals，Inc.)，胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(Pfizer)，利凡斯的明(诺华)，加兰他敏(Razadyne)和他克林显然需要新的方法来治疗疾病症状，和更显然地需要减缓或停止神经变性以减慢或停止疾病进展。

数十年来收集的证据已证明先天免疫细胞与AD的病理学特征之间存在十分普遍的关联(Itagaki等，1989；Shen等，2013)。最近的全基因组关联研究(GWAS)显示，编码先天免疫成分的基因变异与AD风险增加相关，表明先天免疫细胞确实在疾病的发生和/或发展中具有因果作用(Bertram和Tanzi，2009年；Zhang等，2013)。在正常脑发育过程中，先天的免疫机制影响突触连接并执行程序化的神经元死亡。然而，在AD中，该发展程序不适当的重新激活导致突触功能障碍和神经元丧失，其成为疾病症状和进展的基础(Hong等，2016；Schafer等，2012)。因此，阻滞这些异常的免疫系统活动在AD中具有治疗益处。

树突状细胞包括最佳表征为参与抗原呈递的一类先天免疫细胞(Villani等，2017)。响应于组织损伤或病原体入侵，树突状细胞从血流迁移到受损/被病原体侵袭的组织中，以介导最初的先天免疫系统损伤控制反应。随后，通过参与抗原呈递，树突状细胞成为先天和适应性免疫系统之间的关键介质。然而，在诸如动脉粥样硬化、牛皮癣和肺纤维化之类的慢性炎性疾病中，先天性免疫机制(包括由树突状细胞介导的那些机制)无法重建体内稳态，并且它们的持续活动表现为慢性炎症的有害作用。已经假定，由于血脑屏障的限制，树突状细胞不会从血流迁移到脑。但是，我们提供了令人信服的证据，表明树突状细胞确实是对脑损伤(特别是AD特征性的老年斑和神经元纤维缠结病理)作出应答而从血液运输到脑，在这种情况下，树突状细胞造成慢性神经炎症的有害作用。因此，测定树突状细胞向脑的运输提供了一种检测神经炎症的方法，并且在慢性神经炎性疾病如AD中阻滞树突状细胞的募集具有治疗益处。

附图说明

当参考附图阅读以下详细说明时，将更好地理解本公开和所公开的实施例的这些和其他特征、方面和优点，其中，在整个附图中，相同的字符表示相同的部分，其中：

图1A1、1A2、1B1、1B2、1C、1D、1E1和1E2是基于流式细胞术的测定法的示意图和来自该测定法的数据的示意图；