[发明专利]组织粘合密封剂装置

说明书

本发明涉及用于密封组织的可生物降解的组织粘合装置，所述装置包括组织粘合层，所述组织粘合层包含组织反应性聚合物和根据式的可生物降解的载体聚氨基甲酸酯的掺混物，其中A表示多元醇，B表示二异氰酸酯部分，C表示二醇组分并且n表示重复单元数，并且其中B‑C‑B链段是可生物吸收的。

本发明涉及用于医学应用的可生物吸收的粘合材料的领域。具体地，本发明涉及组织粘合聚合物掺混物以及包含此类掺混物的装置，所述装置用于密封组织，特别是人体或动物体内的组织，例如在腹侧腔(包括腹腔、胸腔和骨盆腔)中的组织，如肝、肺、胰腺、脾、膀胱、肾和/或肠组织。

组织粘合材料用于多种医学应用中。这些材料例如用于覆盖或密封伤口以防止或减少体液渗漏。组织粘合材料的特定应用是密封人体或动物体内的组织。例如，在创伤或手术之后，打开或受损的组织需要密封以防止其它并发症和/或刺激愈合过程。为此目的，已经提供了非可生物吸收的解决方案，但这些解决方案具有需要在手术后移出装置的缺点。

WO 2011/079336中描述了可生物吸收的装置的实例。在此描述了以商品名Hemopatch^TM出售的止血海绵，其基于与组织粘合聚合物(例如用被N-羟基琥珀酰亚胺官能化的戊二酸酯间隔基官能化的4-臂聚乙二醇)掺混的生物聚合物(例如胶原蛋白、明胶、纤维蛋白或多糖)的掺混物。在此描述并且作为Hemopatch^TM出售的装置的缺点是其在几分钟之后已经与组织分离，因此仅可用于其预期用途；控制出血。

用作组织密封剂的另一种常用的产品以商品名Tachosil^TM(Takeda)出售，其基于人和动物来源的纤维蛋白。基于纤维蛋白的胶难以制造，并且使用人和/或动物血液作为纤维蛋白来源，具有传递疾病和诱发不合希望且致命的免疫反应的潜在风险。此外，基于纤维蛋白的密封剂(例如Tachosil^TM)对减少诸如渗漏、出血和脓肿形成的术后切除表面相关的并发症是无效的。因此，不推荐常规使用纤维蛋白密封剂。纤维蛋白密封剂不能抵抗体液，例如胆汁。产品与组织的分离发生在数分钟内。因此，产物限于其预期用途；控制出血。

另一种常用的组织密封剂装置由Covidien以商品名Veriset^TM出售。这种装置由三层组成：第一层的氧化纤维素(可能促进止血)、第二中间层的三赖氨酸和第三层的4臂PEGNHS聚合物。这种装置的缺点是它不能抵抗胆汁和其它体液，并且在应用后24小时内降解。因此，这种装置不适合用于较长时间地密封组织。

在WO 2012/052527中，公开了一种可生物吸收的贴剂，其包括粘合屏障组分层和合成的粘合聚合物组分层。这种构造的缺点是在合成的粘合聚合物组分层中使用多糖和/或在该层中缺少另一种支持聚合物，因此这通常导致较差的粘合性质。

希望组织粘合材料抵抗胆汁和其它(酸性)体液，使得组织粘合材料可以用于防止或限制手术内和手术后的出血和体液渗漏。例如，在肝胆和胰腺手术之后，出血和其它流体的损失仍然是需要改善的密封剂材料的主要问题。

此外，希望组织粘合材料的特征在于多种性质。组织粘合可生物吸收的材料应该是生物相容的，这意味着它是无毒的，并且引起最小的炎性和/或免疫反应。还优选组织粘合性不具有刺激作用和/或抑制组织的愈合过程。尤其可以通过材料的可生物吸收性质来实现这种生物相容性。可生物吸收性在此意指材料可以通过身体分解，并且从身体中清除，而不需要机械去除。材料的分解通常通过水解和/或酶促裂解成可以被代谢或排泄(例如经由肾或肝)的较小的化合物而发生。然而，通常还优选，由于体液，例如如以上所述的胆汁，材料的分解不会太快地发生。肝组织愈合的时间段通常为7天至14天。和不足以抵抗胆汁以阻止胆汁渗漏。因此，希望在7天之后，优选在14天之后发生材料的分解。还优选对诸如空气、肠液、胃液等其它体液的抵抗，使得例如吻合口和食管穿孔渗漏也可以被治疗。

还需要装置对组织具有足够的粘合强度。此外，优选装置在手术期间由外科医生容易地应用。

本发明涉及解决至少一种已知装置的上述优选和缺点的装置。