[发明专利]免疫治疗性癌症控制中的混合谱系激酶结构域样蛋白

说明书

本发明涉及免疫肿瘤学领域。更具体地，本发明涉及在癌症的免疫治疗性治疗中应用混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)或其变体。MLKL或其变体诱导针对癌细胞的适应性免疫反应，导致对原发性肿瘤的治疗并防止继发性肿瘤或肿瘤转移的发展。

发明领域

本发明涉及免疫肿瘤学领域。更具体地，本发明涉及在癌症的免疫治疗性治疗中应用混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL)或其变体。MLKL或其变体诱导针对癌细胞的适应性免疫反应，导致对原发性肿瘤的治疗并防止继发性肿瘤或肿瘤转移的发展。

背景

在世界范围内，癌症是导致死亡的主要原因，并且直到今天，仍然有数种恶性肿瘤无法治愈或无法成功治疗(Torre等人，2012,CA:a cancer journal for clinicians 65:87-108)。因此，抗肿瘤疗法的新策略的寻找仍在进行中。在过去的十年中，基于(重新)激活抗肿瘤T细胞的免疫疗法(例如通过所谓的检查点抑制剂)大大提高了癌症治疗的成功率(Schreiber等人，2011,Science 331:1565-1570；HodiDranoff 2010,J CutaneousPathol 37Suppl 1:48-53；Hodi等人，2010,NEJM 363:711-723；Hodi 2010,Asia-PacificJ Clin Oncol 6Suppl 1:S16-S23)。然而，直到今天，由于大多数患者对免疫疗法无反应，因此在患者中诱导保护性或治愈性抗肿瘤T细胞反应仍然非常具有挑战性。对更常规的抗癌治疗方式(例如放射疗法和某些化学疗法(蒽环类药物))的工作机制的新见解表明，癌细胞能够以免疫原性方式死亡(Zitvogel等人，2010,Cell 140:798-804；Krysko等人，2012,Nature Rev Cancer 12:860-875)。免疫原性细胞死亡是导致通常限制在细胞内空间内的损伤相关分子模式(DAMP)的释放或暴露的多种细胞死亡途径的共同特性。这些DAMP随后被Batf3依赖性CD103 DC识别，它们具有将抗原从垂死细胞交叉呈递到T细胞的能力，从而引发效应T细胞反应。当DAMP释放与DC对肿瘤(新)抗原的吸收同时发生时，能够引起针对这些抗原的强力T细胞反应。

继已有文献报道的响应于蒽环类药物治疗或放射治疗的肿瘤细胞的免疫原性死亡之后，坏死性凋亡(necroptosis)(一种受控的坏死形式)也能够导致免疫原性反应。这通过向幼稚小鼠中注射坏死性癌细胞来得到证明，这导致树突状细胞(DC)的成熟和细胞毒性T细胞的交叉启动(Aaes等人，2016,Cell Rep 15:274-287)。此外，预防性注射坏死性癌细胞与小鼠中用活的同源肿瘤细胞挑战而引起的部分免疫有关(Aaes等人，2016,Cell Rep15:274-287；Yatim等人，2015,Science 350:328-334)。Aaes等人，2016(Cell Rep 15:274-287)使用的坏死性凋亡诱导剂的选择是RIPK3。因此，能够引起免疫原性细胞死亡的疫苗或疗法可能会产生抵抗肿瘤所需的强大的T细胞反应。然而，在临床上注射垂死的癌细胞是不切实际且耗时的，因为这需要切除肿瘤细胞、在肿瘤细胞中离体诱导免疫原性细胞死亡以及随后用自体垂死的肿瘤细胞对患者进行免疫。这种治疗方式显然也将引起伦理问题，并面临严峻的监管障碍，因为将需要设计避免患者体内活细胞的重新传播的可重复的程序。

抗肿瘤T细胞反应应优先针对由肿瘤细胞而非正常细胞选择性展示的源自抗原的表位。这样的所谓的新抗原是肿瘤特异性突变的产物，并且是癌症免疫疗法的理想靶标。不幸的是，每个患者的肿瘤都具有独特的突变集，称为突变组，其必须首先被鉴别，然后才能应用个性化治疗疫苗。这是非常耗时且昂贵的过程，这使得通过疫苗方法系统性靶向新抗原非常具有挑战性。