[发明专利]狂犬病毒疫苗

说明书

本发明提供了一种用于狂犬病毒的疫苗以及单独或与其他保护剂组合的疫苗的制备和使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年11月06日提交的美国临时申请系列号62/581,955的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及狂犬病毒的新疫苗。还提供了单独或与其他保护剂组合的疫苗的制备和使用方法。

背景技术

狂犬病是一种可预防的人畜共患病，可导致人类和其他哺乳动物的脑部炎症。临床上狂犬病是一种急性、进行性脑炎，通常将其分类为狂躁型狂犬病或麻痹型狂犬病。狂躁型狂犬病的特征是躁动不安、易怒和具有攻击性。麻痹型狂犬病的特征是流涎过多、呼吸深沉、呼吸困难、瘫痪并最终昏迷。

狂犬病的病原体是狂犬病毒，其能够感染大多数哺乳动物，并在野生动物和易感家畜中保持疾病库。狂犬病毒存在于世界的大部分地区，但在不同地理区域中作为狂犬病毒主要宿主的物种不同，包括野生犬、浣熊、臭鼬、狐狸、蝙蝠和猫鼬等[Robinson等，SeminVet Med Surg(small Anim)6:203-211(1991)]。狂犬病毒最常见是通过感染动物的咬伤传播。一旦狂犬病毒感染中枢神经系统，就会显示出狂犬病的临床症状。

狂犬病毒是一种有包膜的RNA病毒，其编码五个结构蛋白：核蛋白(N)、磷蛋白(P)，基质蛋白(M)、糖蛋白(G)和RNA依赖性RNA聚合酶[Dietzschold等，Crit Rev Immunol 10:427-439(1991)]。糖蛋白(G)被认为是诱导病毒中和抗体的保护性抗原[Cox等，InfectImmun 16:754-759(1977)]。已经生产了几种类型的狂犬病疫苗来对抗这种疾病。灭活细胞培养物衍生的全病毒灭活狂犬病毒疫苗是在美国最常用的疫苗。这些全病毒灭活狂犬病毒疫苗需要高水平的抗原，因此需要佐剂。不幸的是，这种佐剂的使用与注射部位的反应性、超敏反应，甚至与猫注射部位肉瘤的感知风险相关。最近，已将一种修饰的活疫苗成功地与口服疫苗诱饵一起用于野生动物的免疫[Mahl等，Vet Res 45(1):77(2014)]。此外，用于猫的表达糖蛋白(G)的重组疫苗目前已在美国上市销售。核酸疫苗也已用于实验室研究，但目前在美国均未获得批准。

多年来，已在疫苗中使用多种载体策略，以努力针对某些动物病原体产生保护作用。一种这样的载体策略包括使用α病毒衍生的复制子RNA颗粒(RP)[Vander Veen等，AnimHealth Res Rev.13(1):1-9.(2012)doi:10.1017/S1466252312000011；Kamrud等，J GenVirol.91(Pt 7):1723-1727(2010)]，其是由几种不同α病毒开发而成，包括委内瑞拉马脑炎病毒(VEE)[Pushko等，Virology 239:389-401(1997)]、辛德毕斯(Sindbis)(SIN)[Bredenbeek等，Journal of Virology 67:6439-6446(1993)]和塞姆利基森林病毒(SFV)[Liljestrom和Garoff,Biotechnology(NY)9:1356-1361(1991)]。RP疫苗将繁殖缺陷的α病毒RNA复制子递送到宿主细胞中，并在体内表达一种或多种期望的抗原转基因[Pushko等，Virology 239(2):389-401(1997)]。当与一些传统疫苗制剂比较时，RP具有有吸引力的安全性和有效性性质[Vander Veen等，Anim Health Res Rev.13(1):1-9.(2012)]。已将RP平台用于编码致病性抗原，并且其是几种USDA许可的猪和家禽疫苗的基础。

尽管全病毒灭活狂犬病疫苗得到广泛应用，以及还引入了更新的疫苗，但是狂犬病仍然继续对家畜和人类构成威胁。因此，仍存在对新型狂犬病疫苗的长期需要，以帮助保护包括猫、犬、马、雪貂、绵羊和牛在内的哺乳动物免受这种使其衰弱的疾病的侵害。