[发明专利]作为免疫调节剂的氘代化合物

说明书

提供化合物来调节C5a受体。这些化合物具有下式(I),包括其立体异构体及药学上可接受的盐，其中R¹，R²和R³如本文所定义。还公开了与此类化合物的制备和使用有关的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C§119(e)，本申请要求2017年10月30日提交的美国临时申请系列号62/578,586的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。

联邦资助研发所作发明的权利的声明

不适用

对以光盘形式提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附件的引用

不适用

发明背景

补体系统在清除免疫复合物以及对传染原，外来抗原，病毒感染的细胞和肿瘤细胞的免疫反应中起着核心作用。由于严重的炎症，补体系统的不适当或过度反应会导致有害的，甚至可能危及生命的后果并导致组织破坏。这些后果在临床上表现为各种疾病，包括败血性休克；心肌以及肠缺血/再灌注损伤；移植排斥；器官衰竭；肾炎；病理性炎症和自身免疫性疾病。

补体系统由通常以无活性状态存在于血清中的一组蛋白质组成。补体系统的激活主要包括三个不同的途径，即经典途径，替代途径和凝集素途径(V.M.Holers，临床免疫学：原理与实践，第1版。R.R.Rich编，莫斯比出版社；1996，363-391)：1)经典途径是钙/镁依赖性级联反应，通常通过抗原-抗体复合物的形成而被激活。还可以通过不依赖抗体的方式激活，即通过与C反应蛋白结合来复合配体，以及结合包括革兰氏阴性细菌在内的许多病原体。2)替代途径是依赖镁的级联反应，可通过在某些敏感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上C3的沉积和活化来激活。3)凝集素途径包括甘露糖结合凝集素的初始结合以及随后的C2和C4激活，这是在经典途径中常见的(Matsushita，M.等.，J.Exp.Med.176:1497-1502(1992)；C.Suankratay等，J.Immunol.160:3006-3013(1998))。

补体途径的激活产生补体蛋白的生物活性片段，例如C3a、C4a和C5a过敏毒素和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，它们均通过影响白细胞趋化性；活化巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞；并增加血管通透性、细胞溶解和组织损伤来介导炎症反应。

补体C5a是补体系统中最有效的促炎介质之一。(在摩尔基础上，过敏性C5a肽引起的炎症反应比C3a强100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a在人血清中的含量约为80μg/ml(Kohler,P.F.等.,J.Immunol.99:1211-1216(1967)).它由两条多肽链，α和β组成，分子量分别约为115kD和75kD(Tack，B.F.等.，Biochemistry 18：1490-1497(1979))。作为单链前分子，生物合成的C5在加工和分泌过程中被酶解切割成双链结构。切割后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用保持在一起(Ooi，Y.M.等.，J.Immunol.124:2494-2498(1980))。