[发明专利]聚乙二醇衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及聚乙二醇衍生物及其制备方法。根据本发明的聚乙二醇衍生物的制备方法可提供可以以多种方式用作药物接头的新聚乙二醇衍生物，并且适合且有效地用于大规模生产且有利于可重复地大规模生产高品质的产品。

技术领域

本发明涉及聚乙二醇衍生物及其制备方法。更具体地，本发明涉及两端均被官能团取代的聚乙二醇衍生物及其有效的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(polyethVlene glycol，PEG)是具有强亲水性并且因此有效地与水分子形成氢键的聚合物之一。PEG在除水以外的多种有机溶剂中具有优良的溶解性且毒性很小，并且因此可用于药物开发中的多种应用中。例如，PEG可与多种生物活性物质例如蛋白质和酶结合，并且因此降低药物的毒性、提高难溶性药物的溶解度和调节在血液中的活性和半衰期，从而形成具有所期望特性的PEG-药物复合物。

在蛋白质药物的情况下，存在的问题是：由于当施用于人体时在血液中的半衰期短，提高输注频率以维持效力，结果，降低了药物适应性。为了解决该问题，正在努力通过聚乙二醇化使聚乙二醇与蛋白质药物结合来提高蛋白质药物在血液中的半衰期。这种聚乙二醇化不仅可提高蛋白质药物在血液中的半衰期，而且还降低了蛋白质药物的抗原性，因此蛋白质药物的聚乙二醇化被广泛用于蛋白质治疗剂中。

为了使PEG与蛋白质药物结合，使用其中在PEG链端的羟基(OH基团)中引入不同官能团的PEG衍生物。这样的PEG衍生物的一些实例包括PEG-醛、PEG-乙醛、PEG-丙醛等。在这些衍生物的末端存在的醛基团可选择性地与蛋白质的氨基末端反应。另外，为了使PEG与蛋白质药物和免疫球蛋白Fc结合，PEG衍生物的末端可具有马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺衍生物(琥珀酰亚胺丙酸酯、羟基琥珀酰亚胺基、琥珀酰亚胺基羧甲基或琥珀酰亚胺碳酸酯)等。

需要更有效的方法来产生在制备这样的生物活性多肽缀合物中用作接头的聚乙二醇衍生物。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供用于产生新的聚乙二醇衍生物的方法。

本发明的另一个目的是提供在新的聚乙烯衍生物的制备方法中使用的中间体及其制备方法。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供了用于制备以下式7化合物的方法，其包括以下步骤：

(1)在碱下由以下式1化合物制备以下式2化合物；

(2)在碱下使式2化合物与以下式2-1化合物反应，以产生以下式3化合物；

(3)在碱下由式3化合物制备以下式4化合物；

(4)在碱下使式4化合物与以下式5化合物反应，以产生以下式6化合物；以及

(5)使式6化合物脱苄基以产生以下式7化合物。

[式1]

[式2]

[式2-1]

R₁OR₂OCHCH₂CH₂OH

[式3]

[式4]

[式5]

[式6]

[式7]