[发明专利]新型小分子化合物

说明书

本发明涉及使用新型化合物6‑氯‑3‑(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯基)‑2‑巯基‑7‑甲氧基喹唑啉‑4(3H)‑酮及其衍生物治疗与线粒体功能障碍相关的癌症以及其它疾病的组合物和方法，所述其它疾病包括但不限于神经退行性疾病、脑损伤和某些非神经性病症。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年9月13日提交的美国临时专利申请第62/558,323号的优先权，所述申请通过引用整体并入本文中。

发明背景

线粒体是真核细胞中的标志性细胞器，其对于确保许多基本的生理过程(如细胞能量产生、氧化还原平衡、细胞Ca²⁺浓度缓冲以及承载重要的生物合成途径)是必需的(Wallace 2005)。它们还通过参与细胞凋亡通路来控制细胞命运，所述细胞凋亡通路是在主要疾病病况(如癌症和神经退行性疾病)中关键的通路(Hedskog等人，2012)。细胞内线粒体的形状、体积、数量和分布受到严格控制(Cahill等人，2006)。这些参数严重影响线粒体的功能，特别是在神经肌肉系统中，其中线粒体采用策略性细胞内分布，大概是为了满足高局部能量需求。因此，维持健康的线粒体群体对于细胞和生物体健康是必需的。为了实现这一目的，细胞已经发展了涉及复杂的质量控制系统的机制，以去除受损的线粒体，或更新它们。这些过程的缺陷可导致受损线粒体的积累并最终导致疾病病况(Pickrell和Youle2015)、(Rugarli和Langer 2012)。

线粒体功能障碍可以以多种方式影响细胞功能(Stepien等人，2017)、(Pieczenik和Neustadt 2007)。首先，作为细胞动力装置，线粒体提供ATP的关键来源。线粒体功能障碍将导致细胞能量缺乏和细胞活力维持受损。其次，线粒体拥有参与氧化磷酸化的电子传输链。该过程产生活性氧(ROS)，其在碱性条件下可提供一些信号传导功能，但有缺陷的线粒体在电子转移过程中是低效的，导致ROS产生升高，这可引起对所有必需大分子(蛋白质、核酸、脂质等)的损伤。此类氧化损伤与疾病(尤其是那些与年龄相关的疾病)有着广泛的联系(Kauppila等人，2017)。第三，线粒体是维持细胞钙稳态的重要细胞器(Paillusson等人，2016)。它们摄取从细胞内储存库(尤其是ER)释放的钙，或摄取由兴奋产生的钙。功能障碍的线粒体可改变细胞钙稳态并引起诸如ER应激的病况，其与多种疾病病况相关(Malhotra和Kaufman 2011)。此外，线粒体钙对于TCA循环和电子传输链中的某些酶的活性是必需的(Glancy和Balaban 2012)。因此，改变的线粒体钙稳态可导致线粒体能量缺乏。最后，作为细胞生存和细胞死亡的守卫，线粒体调节凋亡性细胞死亡和坏死性细胞死亡(Galluzzi等人，2016)。因此，在最极端的情况下，涉及这些通路的干扰可能触发不合时宜的细胞死亡并引起退行性疾病。相反地，缺乏适当的细胞死亡可导致不适当的组织生长和癌症的发展，其通常以改变的线粒体代谢为特征。

因此不足为奇的是，许多主要的人类疾病与线粒体功能障碍相关，其中许多代表紧急的未满足的医疗需求。这些范围从癌症(Wallace 2012)和神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和ALS)(de Moura等人，2010)、(Lleonart等人，2017)、(Ganguly等人，2017)至脑损伤(如中风、癫痫、神经性疼痛、创伤性脑损伤、脊髓损伤、动脉瘤、蛛网膜下腔出血)(Dawson和Dawson 2017)、(Areti等人，2016)、(Sui等人，2013)、(Zsurka和Kunz2015)、(Cahill等人，2006)、(Hiebert等人，2015)、(Arun等人，2016)，以及某些非神经性病症(例如脓毒病、急性肾损伤、心肾综合征、心脏缺血-再灌注损伤、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病和血管收缩)(Stepien等人，2017)、(Lesnefsky等人，2017)、(Emma等人，2016)、(Lerner等人，2016)、(Sutendra和Michelakis 2014)、(Ratliff等人，2016)。然而，通过其有缺陷的线粒体导致各种疾病病况的确切机制仍有待阐明，并且仍有待观察是否可开发新的线粒体药物来治疗许多破坏性和普遍性疾病。

发明概述