[发明专利]抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物

说明书

一类抗HBV的四氢异噁唑并[4,3‑c]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或其异构体被公开，所述化合物由式（I）表示。

相关申请的交叉引用

本申请主张如下2个优先权：中国专利申请CN201711138922.9，申请日2017年11月16日；中国专利申请CN201810339723.2，申请日2018年04月16日，其全文均以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类新的抗HBV的四氢异噁唑并[4，3-c]吡啶类化合物、其制备方法及其在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。

背景技术

据WHO统计，目前全世界约有2.4亿人感染HBV(乙型肝炎病毒)，每年直接或间接地导致约68万人死亡。中国是乙肝大国，感染人口七千多万。长期感染HBV可导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等恶性疾病。(World Health Organization，Hepatitis B：World HealthOrganization Fact Sheet(2016).)

目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物只有核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物，如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦(酯)等，可以抑制HBV DNA复制，但这类药物并不能清除cccDNA，停药后往往出现病情反弹。患者需长期用药，部分患者容易出现耐药现象。干扰素类药物能部分激活病人的免疫系统，通过人体自身免疫作用抑制乙肝病毒，但这类药物副作用较大，患者耐受性不足，更为严重的是不同人群对干扰素治疗的应答率存在显著差异，但总体上看应答率较低(通常低于30％)(Nat.Rev.Gastro.Hepat.8(2011)，275-284)。

HBV感染的病人，在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA，即cccDNA，作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后，sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白，pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装，形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内，pgRNA逆转录成负链的DNA，并由此进一步合成出DNA正链，形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核，进一步使cccDNA扩增；另一方面重新与包膜蛋白结合，通过内质网释放出细胞，形成新的HBV。在HBV的复制循环中，核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步，病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程，即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法，作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。一些与核衣壳相关的抗HBV化合物已被报道。NVR 3-778(WO 2015109130A1)、JNJ-56136379、GLS-4JHS等几个相关化合物均处于临床研究阶段。

发明内容

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，

其中，环A为6-12元芳基或5-6元杂芳基；

各R独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH、-NR^aR^b、-S(＝O)₂NR^aR^b、-S(＝O)₂R^c、-C(＝O)OR^d、C_1-6烷氧基或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-OCH₃、-NH₂或-CN的取代基所取代C_1-6烷基；

n为0、1、2或3；

T为N或CR₃；