[发明专利]作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂的多环酰胺

说明书

本发明涉及作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(M1 PAM)的式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或其可药用盐。本发明描述了式(I)化合物的制备、药物组合物和用途。

技术领域

本发明涉及作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(muscarinic M1 receptorpositive allosteric modulator，M1 PAM)的式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐。本发明还描述了制备这样的化合物的方法、包含这样的化合物的药物组合物及其用途。

背景技术

毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor，mAChR)属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)的A类家族，其在全身广泛表达。迄今为止，已经鉴定出响应内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)的五种亚型，称为M1至M5。它们在调节中枢和外周神经系统的许多重要功能(包括认知功能)的活性中发挥关键作用。M1、M3和M5与Gq偶联，而M2和M4通过Gi/o与下游信号传导途径和相关效应物系统偶联(Critical Reviewsin Neurobiology，1996，10，69-99；PharmacologyTherapeutics，2008，117，232-243)。M2和M3在外周高度表达，并且已知其参与胃肠道(GI)运动和副交感神经应答(例如分泌唾液)(Life Sciences，1993，52，441-448)。M1毒蕈碱受体主要在参与认知的脑区域(例如皮质、海马和杏仁核)中表达，并因此预期M1受体的选择性活化会促进认知能力(Annals ofNeurology，2003，54，144-146)。

占诺美林(Xanomeline)是对M1和M4亚型具有合理选择性的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，其在临床阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)试验中对认知产生显著作用(Alzheimer Disease and Associated Disorders，1998，12(4)，304-312)，尽管胃肠副作用导致临床试验中的高脱试率(dropout rate)。毒蕈碱受体亚型在其正构乙酰胆碱配体结合位点之间存在高度保守性，这使得难以鉴定M1选择性激动剂。

为了规避该选择性和安全性问题，替代方法由开发在较不保守的别构结合位点发挥作用的M1 PAM组成。Merck报道了M1 PAM，PQCA(1-{[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸)的开发。相对于其他毒蕈碱受体亚型，该化合物对M1具有高选择性，并发现其在数种临床前认知模型中有效(Psychopharmacology，2013，225(1)，21-30)，在等于或小于与改善认知所需的最小有效剂量相差五倍的剂量下没有胃肠副作用。在临床前研究中，证明M1活化提高了脑中神经递质乙酰胆碱的浓度。此外，通过将APP加工转变为非促淀粉样(non-amyloidogenic)α-分泌酶途径以及通过降低tau过度磷酸化二者，M1活化具有作为对AD的疾病改善治疗的潜力。已证明M1受体的正向别构调节剂在体外提高sAPPα的产生(The Journal of Neuroscience，2009，29，14271-14286)。因此，M1 PAM提供了靶向AD和精神分裂症中认知缺陷的对症治疗和疾病修饰治疗二者的方法。

PCT专利申请公开WO2017155050、WO2017143041、WO2017123482和WO2011149801已经公开了一些M1PAM化合物。尽管迄今为止在文献中已经公开了数种M1 PAM，但市场上还没有推出用作M1 PAM的药物。

尽管现有技术公开了可用于治疗CNS相关疾病的M1 PAM化合物，但存在差的脑渗透性和胆碱能副作用如唾液分泌过多、腹泻和呕吐的问题。因此，发现和开发具有良好的脑渗透性且没有胆碱能副作用的新M1 PAM用于治疗CNS相关病症的需求和范围尚未得到满足。

发明概述