[发明专利]用于治疗一些肉瘤的IL-8抑制剂

说明书

本发明涉及可用于治疗和/或预防一些肉瘤(优选地可用于治疗和/或预防骨肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤，或与其相关的肺转移)的IL‑8抑制剂化合物(优选双重CXCR1/CXCR2受体抑制剂)。

技术领域

本发明涉及用于预防和/或治疗一些肉瘤(优选骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewingsarcoma)、横纹肌肉瘤，或与其相关的肺转移)的IL-8抑制剂。本发明还涉及包含IL-8抑制剂与IL-6抑制剂或与化学治疗剂的药物组合物、产品/药盒(kit)。

背景技术

骨和软组织肉瘤是一组罕见的异质性形式的癌症，其总计占诊断出的所有恶性肿瘤的约1％。肉瘤对于临床医师是一个挑战，因为其罕见而且诊断通常被延迟。

肉瘤存在超过一百种不同的形态亚型。骨肉瘤的最常见类型是骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤和脊索瘤(chordoma)。软组织肉瘤从以下发生：软组织细胞，包括平滑肌细胞(平滑肌肉瘤)、脂肪细胞(脂肪肉瘤)；纤维结缔组织(纤维肉瘤)；骨骼肌(横纹肌肉瘤)；滑膜(滑膜肉瘤)；血管(血管肉瘤)；乳腺导管(叶状肿瘤(phyllode tumor))和神经(神经鞘瘤(nerve sheath tumor))。

骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是一种侵袭性恶性肿瘤，其起源于间充质来源的原始转化细胞(并且因此是肉瘤)并且表现出成骨细胞分化并产生恶性类骨质(osteoid)。

其是原发性骨癌最常见的组织学形式，并且其在青少年(teenager)和年轻人(young adult)中最普遍。

癌症的彻底根治性切除、手术切除、整块(en bloc)切除是骨肉瘤中的治疗选择。尽管约90％的患者能够进行肢-挽救手术，但是并发症(特别是感染、假体松动和不愈合(non-union)或局部肿瘤复发)可导致需要进一步手术或截肢术。

标准治疗是在可能时进行肢-挽救矫形手术(或在一些情况下为截肢术)和化学治疗的组合。

尤因肉瘤(Ewing sarcoma，ES)是一种高度侵袭性骨肿瘤，其中在青少年群体(adolescent population)中发病率最高。其具有高转移倾向，这与约25％的不良存活率(dismal survival rate)相关(Satterfield，L.et al，Int.J.Cancer，141：2062-2075；2017；Beverly A.Teicher et al，Ann Saudi Med.，31(2)：174-182；2011)。

肿瘤的尤因肉瘤家族(Ewing sarcoma family oftumor，ESFT)的成员包含产生致癌转录因子(最常见的是EWS/FLI1)的肿瘤相关易位。EWS/FLI1通过调节数百种靶基因的表达在肿瘤进展中发挥主导作用。在此，EWS/FLI1抑制(其通过RNAi介导的敲低进行)对细胞信号传导的影响如下进行研究：使用基于质谱的磷酸化蛋白质组学以对磷酸化的整体变化进行定量。这种无偏差的方法鉴定了在过程例如细胞周期和细胞骨架组构的调节中富含的数百种独特的磷酸肽(phosphopeptide)。特别地，磷酸酪氨酸谱分析(phosphotyrosineprofiling)揭示在EWS/FLI1敲低之后STAT3磷酸化的较大上调。然而，单细胞分析表明这不是EWS/FLI1缺乏的细胞自主效应，而是在其中不发生敲低的细胞中发生的信号传导效应。来自敲低细胞的条件培养基(conditioned media)足以在对照细胞中诱导STAT3磷酸化，这验证了存在可激活STAT3的可溶性因子。细胞因子分析和配体/受体抑制实验确定这种激活部分地通过IL6依赖性机制发生。综上所述，数据支持其中EWS/FLI1缺乏导致分泌可溶性因子(例如IL6)的模型，所述可溶性因子在维持EWS/FLI1表达的旁邻细胞(bystander cell)中激活STAT信号传导。此外，示出了这些可溶性因子针对凋亡提供保护(JenniferL.Anderson et al；Mol Cancer Res；12(12)；2014；Andrej Lissat et al，BMC Cancer，15：552；2015)。