[发明专利]生物降解性和生物代谢性的肿瘤封闭剂

说明书

本发明的目的在于提供不存在由药剂引起的严重副作用和放射线暴露、可改善对肿瘤细胞实施饥饿策略的极简单且侵袭性低的疗法、可用于能够实现根治的疗法的肿瘤封闭剂。本发明涉及如下的肿瘤封闭剂，其能够直接注入可用针穿刺的肿瘤，透过肿瘤部位的血管，选择性地聚集和/或粘附于肿瘤组织，利用生物体内的水分溶胀并固定一定时间，压迫肿瘤及肿瘤周围的细胞、血管，覆盖肿瘤整体，由此，将肿瘤组织从包含血管的周边组织截断和/或隔离开，或者将肿瘤部位的血管与肿瘤组织之间截断。

技术领域

本发明涉及如下的微粒状的器件，其透过肿瘤部位的血管，选择性地聚集和/或粘附于肿瘤组织，利用生物体内的水分溶胀并固定一定时间，包围肿瘤及肿瘤周围的细胞、血管，覆盖肿瘤整体或一部分，由此，将肿瘤组织从包含血管的周边组织截断和/或隔离开，或者将肿瘤部位的血管与肿瘤组织之间截断。

背景技术

作为肝癌的低侵袭性治疗之一，有肝动脉栓塞术(TAE：trans-catheter arterialembolization)。被用于肝脏的损害度高、发展到无法手术的程度的情况等缓和医疗、终末期医疗中。这是栓塞营养动脉而断绝血液所运输的营养和氧的供给、对癌实施饥饿策略而使其死亡的治疗方法。肝细胞从肝动脉与门静脉血管接受营养等，但癌化的肝细胞仅从肝动脉接受营养供给。另一方面，由于正常的肝细胞中来自门静脉的血流占70％，因此可以说，即使栓塞肝动脉，正常细胞也不会死亡。

另外，将肝动脉栓塞术与抗癌剂联用的肝动脉栓塞化学疗法(TACE：trans-catheter chemo-embolization)中，在注入造影剂与抗癌剂的混浊液后，用栓塞材料栓塞营养动脉。此时，混浊液有时会流出至门静脉，存在栓塞肝动脉和门静脉、从而引起肝梗死的危险性。另外，如果造影剂、抗癌剂及栓塞材料流入胆囊、胰腺，则还可能引发胆囊炎、胰腺炎。

鉴于这种危险性，还出现了如下栓塞材料：其不是利用如上所述的混浊液，而是使抗癌剂吸附于以高分子聚合物作为基材的粒径为约数十μm～约数百μm的球状微珠(微球体)、并在闭塞的血管内缓慢释放，通过具备如上功能来抑制药剂等一下子流出到血管内。

栓塞材料存在如上所述以高分子聚合物作为原材料而永久留置于体内的永久栓塞材料和以淀粉、明胶之类的生物降解性物质作为原材料而被降解代谢的临时栓塞材料。但是，大多数临时栓塞材料的栓塞效果并不充分，并且明胶等动物来源物质已被日本国内的学会禁用。

另一方面，就栓塞效果较高的永久栓塞材料而言，必须对永久留置的风险有心理准备。在肝硬化这样的原肝脏的功能受损的情况下，会伴随肝能量水平的降低而发生代谢障碍，容易引起肝衰竭。为了尽可能地抑制肝功能的损伤，肝动脉和门静脉的血流的再疏通变得必要。

因此，专利文献1提出了如下的由生物降解性物质构成的栓塞材料，其不会在导管或目标外的血管内引起聚集堵塞，会在血管内的目标部位完全栓塞，在特定时间后解除血流闭塞状态，在生物体内降解，并代谢或排出至体外。

在动脉栓塞疗法(TAE/TACE)中，若使用栓塞效果不充分的临时栓塞材料、或者使用产生间隙的球形栓塞微珠等而产生不完全的栓塞状况，则不仅会阻碍流向正常细胞的血流而造成损伤，而且还会导致肿瘤环境呈低氧状态，成为恶性化的元凶的风险会增高。

根据非专利文献1，在低氧状态下，连正常细胞也会分泌抑制对抗癌的免疫细胞的作用的蛋白质，免疫细胞的一部分成为癌的同伙。记载了会出现如下令人担忧的状况：即使恶性度低的癌细胞由于低氧状态而死亡，浸润到组织并扩大的恶性度高的癌细胞也会转移到其它脏器、从而提高浸润能力。

通常，在癌治疗中，仅对癌组织进行处置是极为困难的。在外科切除中，为了避免癌细胞的残留，会扩大地切除至正常组织。在使用抗癌剂的化学疗法中，通过滴注、静脉注射进行的给药会对全身的正常组织也造成较大损伤。在放射线照射中，虽然粒子射线等射束集中，但无法避免对放射线所经过的正常组织的损伤。因此，期望能够仅选择性地治疗肿瘤组织及肿瘤细胞的疗法。