[发明专利]用于治疗干燥综合征的抗CD40抗体

说明书

本公开涉及通过使用抗CD40抗体来治疗干燥综合征的方法、治疗方案、用途、试剂盒和疗法。

先前的申请

本申请要求2017年11月3日提交的美国临时申请号62/581212和2018年3月19日提交的美国临时申请号62/644939的优先权，将这两个临时申请的内容以其全文包括在此。

技术领域

本公开涉及通过使用抗CD40抗体(如CFZ533)来治疗干燥综合征(syndrome)(如原发性干燥综合征或继发性干燥综合征)的方法、治疗方案、用途、试剂盒和疗法。

背景技术

干燥综合征(SS)(如原发性干燥综合征(pSS)或继发性干燥综合征(sSS))是一种病因不明的常见慢性自身免疫性疾病。

原发性和继发性SS患者的疾病标志均包括抗Ro和抗La自身抗体以及唾液腺和泪腺中的单核细胞浸润物的存在(Bombardieri等人2012)。在一些情况下，这些T淋巴细胞和B淋巴细胞的积聚形成了组织良好的结构，称为异位淋巴结构(ELS)，该异位淋巴结构与GC具有形态学和功能相似性(Voulgarelis等人2008)。先前的研究已经报道了来自SS患者的和来自该疾病的临床前模型的唾液腺中的ELS的证据以及持续亲和力成熟的证据(Jacobi等人2002；Stott等人1998；Bombardieri等人2012)，这暗示这些结构与疾病病理学有关(Bombardieri等人2017)。

这种疾病对生活质量(QoL)测量的影响是实质性的，并且比较性研究表明pSS QoL的量化评分比充血性心力衰竭或许多癌症更差(Segal等人2009；Kuenstner等人2002；Komaroff等人1996)。此外，SS中B细胞活性的增加导致5％的SS患者发生淋巴瘤发展的恶性转化的风险增加。对SS患者的治疗仅限于对黏膜体征和症状进行对症护理，而且迄今为止，针对SS患者，尚无循证全身治疗。

糖皮质激素类和典型的病情改善性抗风湿药(DMARD)大多无效，并且尚无药物干预能够有效对抗严重的致残性疲劳。尽管缺乏令人信服的疗效证据并且基于轶事证据以及类似自身免疫性疾病(如全身性红斑狼疮)的经验，有时使用抗疟药(Tishler等人2008)、甲氨蝶呤(Winzer和Aringer 2010)或硫唑嘌呤(Kaufman等人1999)，特别是用于治疗诸如肾脏或关节受累等的腺外症状。

尽管使用B细胞耗竭剂利妥昔单抗的小型试验已经证明了一定程度的治疗效果，但没有适当的大型随机对照试验显示出对于腺外和腺体疾病表现的明显疗效。预防分泌腺破坏和解决腺外疾病表现的病情改善剂将提出用于治疗SS(如慢性pSS)的颠覆性进展。

CFZ533是针对人CD40的人单克隆抗体。它属于IgG1同种型亚类并包含Fc沉默突变(N297A)，该突变消除FcγR结合和相关的效应子功能(如ADCC和CDC)。CFZ533在US8828396和US9221913中公开，将这两个文献通过引用并入本文。

发明内容

已经发现具有沉默的ADCC活性的人抗CD40单克隆抗体适用于治疗干燥综合征。特别地，抗体CFZ533在概念验证研究中显示在临床活性pSS方面有提供新治疗模式的希望。

根据本发明的第一方面，提供了用于治疗干燥综合征的抗CD40抗体。在一个实施例中，干燥综合征是原发性干燥综合征。

抗体可以选自由以下组成的组：

a.抗CD40抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；