[发明专利]Wnt通路调节剂

说明书

本申请涉及2,6‑二氧‑嘌呤衍生物，2‑(1,3‑二甲基‑2,6‑二氧‑1,2,3,6‑四氢‑7H‑嘌呤‑7‑基)‑N‑(6‑(2‑羟基苯基)哒嗪‑3‑基)乙酰胺，以及该化合物在调节Wnt通路中的用途，和该化合物在治疗与Wnt通路活性相关的疾病或病症(例如癌症、纤维化疾病、退行性疾病或代谢疾病)中的用途。

技术领域

本发明涉及Wnt通路调节剂、其制备方法及其使用方法。

背景技术

Wnt蛋白是充当生长因子的分泌糖蛋白，其通过激活多种细胞内信号传导级联(包括β-连环蛋白依赖性和非依赖性通路)来调节多种细胞功能，包括增殖、分化、死亡、迁移和极性。在人和小鼠中发现了19个Wnt成员，它们在发育过程中表现出独特的表达模式和不同的功能。在人和小鼠中，卷曲蛋白(Frizzled，Fz)家族的10个成员包括一系列被鉴定为Wnt受体的七程跨膜受体。除Fz蛋白外，单程跨膜蛋白例如低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)、LRP6、受体酪氨酸激酶(RTK)样孤儿受体1(Rorl)、Ror2和受体样酪氨酸激酶(Ryk)已显示出充当Wnt信号传导的共受体。因此，传统上一直假设，不同的Wnt与其特异性受体的结合通过不同的细胞内通路选择性触发不同的结果。

在没有Wnt信号传导的情况下，β-连环蛋白被包含结肠腺瘤样息肉基因(APC)和轴蛋白(Axin)蛋白以及糖原合酶激酶3(GSK3)和酪蛋白激酶I(CKI)的“破坏复合物”结合和磷酸化。磷酸化的β-连环蛋白被F盒蛋白Slimb/β-TrCP结合并多泛素化，导致蛋白体降解。另外，该复合物起到防止β-连环蛋白的核定位的作用。在Wnt与卷曲蛋白(Fz)和低密度脂蛋白相关蛋白5和6(LRP5/6)结合后，GSK3、轴蛋白和其它破坏复合物的成分被募集到受体复合物中。破坏复合物的功能受到抑制，并且未磷酸化的β-连环蛋白在细胞质中积聚并最终转位到核中。在那里，其与TCF蛋白结合，将TCF从Wnt响应性基因转录的阻遏物转化为激活物。

Wnt/β-连环蛋白信号传导的成分的失调涉及广泛多种疾病，包括退行性疾病、代谢疾病和许多癌症，例如宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌以及慢性淋巴细胞性白血病、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、威尔姆肿瘤和髓母细胞瘤。Wnt信号传导在发育过程中以及在成人干细胞生态位中均发挥作用。这在皮肤、造血干细胞、乳腺和肠道增殖中是最良好确定的。例如，DKK1(Wnt信号传导的抑制剂)的高水平表达阻止了小鼠肠道中正常干细胞的增殖，这表明Wnt信号传导在维持消化道中的干细胞方面发挥着至关重要的作用。Wnt在干细胞自我更新和扩增中的作用也已被胚胎和神经干细胞证实，这表明Wnt信号传导可能是干细胞维持的普遍要求。

Wnt信号传导的抑制(例如通过轴蛋白(axin)或细胞外Wnt结合蛋白sFRP的过表达)降低了体外造血干细胞(HSC)的生长以及体内重组HSC的能力。值得注意的是，虽然活化的β-连环蛋白的过表达可以在延长的时间扩增培养中的HSC群体，但已有两个小组报告了HSC存活和连续移植不需要β-连环蛋白，这支持了在干细胞存活中Wnt信号传导比β-连环蛋白的稳定更为重要的提议。不同的Wnt可以调节干细胞增殖：Wnt 1、5a和10b能够刺激HSC群体的扩增，而Wnt5a与干细胞因子(SCF)协同作用以扩增和促进HSC的自我更新。Wnt5a在HSC自我更新中的作用及其与干细胞因子协同作用的能力的证明是特别有趣，因为Wnt5a通常以独立于β-连环蛋白的方式起作用。虽然Wnt信号传导对于维持干细胞至关重要，但其因此可能是通过与β-连环蛋白通路不同或平行的信号传导通路。

Wnt/β-连环蛋白信号传导通路对于总体胚胎发育和器官形态发生中是必不可少的，因此毫不奇怪，在成人中该通路的失调已与成纤维细胞生物学和纤维化有关。已经证实，Wnt/β-连环蛋白信号传导在严重的纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和肾纤维化中起作用。