[发明专利]灌注生物反应器及相关使用方法

说明书

一种控制生物反应器系统的方法包括：提供生物反应器中的细胞培养物，其中反应器中的条件能让细胞培养物产生感兴趣蛋白(POI)，以拉曼(RAMAN)测量反应器内培养的工艺参数(PPs)，其中该工艺参数选自由营养素浓度、活细胞浓度和蛋白属性组成之群组，测量含细胞培养物的生物反应器预定重量，使用第一输出导管以第一特定比率从细胞培养物移出无细胞之用过的培养基，使用第二输出导管以第二特定比率从细胞培养物移出细胞，及使用输入导管以第三比率将新鲜培养基或营养素或二者导入细胞培养物中。

【技术领域】

相关申请案之交互参照

本专利申请案是于35 U.S.C.§119之下要求2017年10月16日申请的美国临时专利申请案号62/572,918U.S之利益，其全文以引用的方式并入本文中。

本公开涉及灌注生物反应器及相关使用方法。

【先前技术】

生物反应器可就制造生物性产物，例如蛋白之目的，用于维持细胞培养。在一馈料批式反应器中，在培养期间将一或多种营养素给料至生物反应中，而生物产物留在生物反应器直到该批次结束。灌注生物反应器应付某些与馈料批式相关的效能挑战，并在1990年后期开始普及。然而，最新技术的灌注生物反应器遭逢可用的控制策略数目有限、数据空缺和费用高之苦。

例如，当在应付泵漂移和程序变异性时，灌注反应器的控制解决方案试图校正输入和输出给料泵的体积流量。然而，由于任二个特定泵间的固有差别(例如制造差异)和不能达到紧密控制，失败的生产运作可能导致填料过满或生物器排空。现有的控制解决方案亦缺乏测量其他参数，例如氨、葡萄糖和蛋白属性之能力。本公开之实施例解决一或多个现有灌注生物反应器之限制和缺点。

【发明内容】

本公开之实施例，除了其他事项外，是关于一种控制生物反应器和生物反应器系统之方法，其可用于控制蛋白生产之细胞培养程序。文中所揭示的各实施例可包括一或多个与任何其他实施例有关之文中所述的特点。

本公开是关于一种控制生物反应器系统之方法，其包括提供一生物反应器中的细胞培养物；藉由拉曼探针(RAMAN probe)测量细胞反应器内之细胞培养物的一或多项工艺参数；使用第一输出导管以第一特定比率从细胞培养物移出无细胞之用过的培养基；使用第二输出导管以第二特定比率从细胞培养物移出细胞；使用输入导管以第三比率将新鲜培养基或营养素或二者导入细胞培养物中；及以拉曼探针测量为基准，改变一或多项第一特定比率、第二特定比率或第三特定比率。

本公开一实施例是关于一种控制生物反应器系统之方法，其包括：提供一生物反应器中的细胞培养物，其中生物反应器中的条件能让细胞培养物产生感兴趣蛋白(POI)，以拉曼测量生物反应器内细胞培养物的工艺参数(PP)，其中该工艺参数是由营养素浓度、活细胞浓度和蛋白属性组成之群中选出，测量含细胞培养内容物的生物反应器重量，使用第一输出导管以第一特定比率从细胞培养物移出无细胞之用过的培养基，使用第二输出导管以第二特定比率从细胞培养物移出细胞，及使用输入导管以第三比率将新鲜培养基或营养素或二者导入细胞培养物中，且其中该输入和输出导管以拉曼探针测量值及生物反应器的重量测量值为基准加以调整用以维持(i)一或多项工艺参数在预定的范围内，(ii)含细胞培养物之生物反应器重量在预定的范围内，及(iii)输入导管的第三特定比率以及各输出导管的第一和第二特定比率在各自的预定范围内。