[发明专利]制备有机化合物的方法

说明书

在碱的存在下通过蒸馏纯化高烯丙醇的方法，其中所述高烯丙醇是E,E‑高金合欢醇。

领域

本发明涉及纯化高烯丙醇的方法。

发明背景

高烯丙醇是合成化学家的有价值的化合物。例如，它们在香精和香料成分的制备中是有用的中间体。

高烯丙醇E,E-高金合欢醇((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯-1-醇)(例如在US2013/0273619A1中公开或由Kocienski等人公开(J.Org.Chem.54(5)，1215-1217，1989))在香料领域中作为底物特别有用，可以将其使用角鲨烯何帕烯环化酶(Squalene Hopene Cyclase)生物催化转化为有价值的香料成分(-)-降龙涎香醚((-)-Ambrox)。作为生物催化过程中的底物，必须以很高的纯度制备和分离它。蒸馏是选择的纯化方法。

在工业规模上，需要以成本有效的方式将E,E-高金合欢醇制备并纯化，并用于工业生产。

然而，申请人发现，当在升高的温度下通过蒸馏纯化E,E-高金合欢醇的反应混合物时，通过GC发现在馏出物头馏分中形成约5-15％的副产物，降低了所期望的E,E-高金合欢醇的收率和/或质量。

通常仍然需要提供一种简单且成本有效的纯化高烯丙醇，特别是高烯丙醇E,E-高金合欢醇的方法。

发明概述

令人惊讶地，申请人发现，通过在蒸馏仪器中向包含所述高烯丙醇的粗反应混合物中添加碱，能够防止高烯丙醇的降解，并以高收率纯化和回收它。

在本发明的第一方面，提供了一种在碱的存在下通过蒸馏纯化高烯丙醇的方法。

在本发明的第二方面，提供了一种制备(-)-降龙涎香醚的方法，所述方法包括以下步骤：在碱的存在下通过蒸馏从反应混合物中分离并纯化高烯丙醇E,E-高金合欢醇，并在使用角鲨烯何帕烯环化酶的生物催化过程中将纯化的E,E-高金合欢醇转化为(-)-降龙涎香醚。

在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述高烯丙醇为E,E-高金合欢醇。

在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱具有至少7或更高，优选至少9的pKa。

在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱为胺。

在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱为仲胺或叔胺。

在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱具有至少300℃的沸点。

在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱选自二癸基甲胺和三(十二烷基)胺。

发明详述

本发明基于令人惊讶的发现，即高烯丙醇E,E-高金合欢醇是热不稳定的并且在高于130℃的温度下降解。副产物的形成在升高的温度下发生，所述副产物不存在于反应混合物或预蒸馏的高烯丙醇中。副产物以显著的量形成。

蒸馏步骤期间形成的副产物经鉴定为四氢呋喃衍生物，其由高金合欢醇的环化产生

式3a中的波浪键描绘了相邻的双键的未指定构型，其为E或Z-构型，或者式3a的化合物以E/Z混合物形式存在。

发现在通过蒸馏纯化E,E-高金合欢醇期间，通过在碱的存在下蒸馏反应混合物，可以完全抑制四氢呋喃衍生物4a的形成。

纯化的E,E-高金合欢醇可以在使用角鲨烯何帕烯环化酶的生物催化过程中进一步转化为(-)-降龙涎香醚，如在WO2016170106和WO2016170099(其通过引用并入本文)中所述。