[发明专利]使用人工细菌定殖来预防金黄色葡萄球菌的药物组合物和方法

说明书

本发明涉及用作药物，特别是用于预防金黄色葡萄球菌定殖的药物组合物，其包含至少一种棒状杆菌属物种、巴氏葡萄球菌和任选的表皮葡萄球菌。

技术领域

本发明涉及预防金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的细菌定殖。

本发明还涉及包含棒状杆菌属物种(Corynebacterium sp.)和葡萄球菌属物种(Staphylococcus sp.)的至少一种的组合物(例如药物组合物)和相关方法，所述组合物和方法特别与预防金黄色葡萄球菌的细菌定殖相关。

背景技术

金黄色葡萄球菌是人感染的主要原因。它引起多种病理学，包括皮肤和软组织感染、心内膜炎和败血症。虽然金黄色葡萄球菌可以无症状地定殖在皮肤、粘膜和胃肠道，但无症状携带与内源性金黄色葡萄球菌感染的风险增加有关，特别是在外科手术和透析患者中。无症状携带者也是金黄色葡萄球菌传播的储存者，其增加了社区和医院感染的风险。事实上，在任何给定的时间，估计有30％的人群在前鼻孔携带金黄色葡萄球菌，这是金黄色葡萄球菌定殖的主要部位。

为了降低金黄色葡萄球菌传播和感染的风险，特别是在患者特别易感的医院环境中，许多医疗保健中心建议在入院前进行常规的患者筛查，同时消除金黄色葡萄球菌鼻腔携带，也就是所谓的“鼻腔去定殖”。因此，适当的鼻腔去定殖方法对于限制金黄色葡萄球菌的传播和感染至关重要。

迄今为止，已有多种方法用于鼻腔去定殖，其包括局部抗生素和/或抗菌剂的应用、全身抗生素的使用以及鼻孔的人工细菌定殖。然而，局部抗生素和抗菌剂治疗方法的效力较低，并导致金黄色葡萄球菌菌株中抗菌剂和抗生素抗性的快速出现。全身性抗生素的使用同样导致了抗生素抗性菌株的迅速出现，并伴随着不良副作用的出现。人工细菌定殖包括施用与金黄色葡萄球菌竞争的细菌物种和/或菌株。值得注意的是，在20世纪60年代，用金黄色葡萄球菌菌株502A对鼻孔进行的人工定殖被用于预防在暴发期间的新生儿中和在反复感染的患者中更具毒性的金黄色葡萄球菌菌株的定殖。然而，在发现菌株502A本身是几种金黄色葡萄球菌感染的原因，甚至与死亡有关后，这种方法被放弃了。最近，几项研究已经评估了其他细菌物种对金黄色葡萄球菌在鼻孔中定殖的影响，其结果各不相同且往往相互矛盾。例如，Uehara等人(2000年)已经表明，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)不能从鼻孔中消除金黄色葡萄球菌。相反，Iwase等人(2010年)已经报道了表皮葡萄球菌实际上可以消除金黄色葡萄球菌携带。类似地，虽然UEhara等人(2000年)已经表明，用棒状杆菌(Corynebacterium)进行人工定殖可消除金黄色葡萄球菌的携带，但Yan等人(2013年)最近已表明，拥挤棒状杆菌(Corynebacterium accolens)在鼻孔中的存在与金黄色葡萄球菌的携带相关。Yan等人(2013年)进一步显示，拥挤棒状杆菌可以促进金黄色葡萄球菌的生长。

尽管局部抗生素施用存在已知的缺点，但目前鼻腔去定殖主要依赖于局部应用抗生素莫匹罗星(mupirocin)的使用。为了减缓金黄色葡萄球菌对莫匹罗星耐药性的发展，治疗仅限于严重感染，其中抗生素施用时间非常短(例如，对接受复苏或外科手术的患者进行为期五天的疗程)。然而，获得患者的依从性可能是困难的，因为莫匹罗星必须重复应用。此外，金黄色葡萄球菌在治疗后频繁重新定殖，表明莫匹罗星几乎没有长期治疗效果。事实上，尽管莫匹罗星疗效显著，但在开始治疗后五周，多达一半的患者仍被相同的金黄色葡萄球菌菌株定殖。此外，有报道称，对免于金黄色葡萄球菌定殖的个体进行莫匹罗星治疗可能是有害的，并导致他们成为携带者，因此有必要在治疗前进行携带筛查(Wertheim等人，2005年)。

尽管做出了这些努力，但目前在康复和长期护理机构中，高达50％的患者都检测到了金黄色葡萄球菌的耐抗生素菌株。在耐抗生素菌株中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是最普遍的，尽管已经报道了耐莫匹罗星的MRSA的案例。与甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)感染相比，由耐抗生素的金黄色葡萄球菌(如MRSA)引起的感染与增加的死亡率、发病率、住院时间和费用相关。