[发明专利]抗CD137抗体

说明书

本发明涉及抗体，其与人CD137结合并展示激动剂活性，并且可以单独以及与化学疗法和电离辐射组合用于治疗实体和血液肿瘤。

本发明为医学领域。特别地，本发明涉及针对人CD137的激动性抗体、包含此类激动性抗人CD137抗体的组合物、以及使用单独或与化学疗法及其它癌症疗法组合的此类激动性抗人CD137抗体用于治疗实体和血液肿瘤的方法。

目前已知加强抗肿瘤免疫应答可以是癌症治疗的有效手段。在这方面，CD137，也称为4-1BB，属于TNF受体家族，并且例如通过驱动T细胞增殖和效应子功能、促进免疫记忆并抑制激活诱导的细胞死亡，在T细胞免疫应答的激活中起作用。靶向CD137的激动性抗体已显示在鼠肿瘤模型中作为单一疗法的前景（Melero. I.等人， Nat. Med. 3（6）:682-685（1997）），然而，靶向人CD137的激动性抗体尚未证实在人患者中作为单一疗法或组合疗法的足够应答。在这方面，utomilumab（全人CD137激动性IgG2 mAb）（Fisher，T.M.等人， Cancer Immunol. Immunother.（2012）61:1721-1733）和urelumab（人源化CD137激动性IgG4 mAb）（Segal，N.H.  Clin. Cancer Res.（2017）23（8）:1929-1936）均未获得监管批准，用于作为单一疗法或甚至作为组合疗法使用。实际上，靶向人CD137的激动性抗体仍未批准用于人中的治疗用途。

因此，存在关于另外的全人抗体的需要，所述全人抗体激动人CD137受体并且促进稳固的抗癌免疫应答，但具有可接受的毒性概况。还存在关于备选抗人激动性CD137抗体的需要，所述备选抗人激动性CD137抗体可以与其它治疗剂组合用于治疗癌症。特别地，还存在关于抗人CD137抗体的需要，所述抗人CD137抗体展示作为癌症单一疗法和/或组合疗法的足够效力。

不受理论的限制，认为靶向CD137的当前激动性抗体作为癌症单一疗法和/或组合试剂的使用受到因素如所述抗体的激动强度和免疫相关不良事件的阻碍，所述免疫相关不良事件起因于其以较高的、潜在有效的剂量的使用。特别地，当前抗体或者太有力，导致不良事件，或者展示亚最佳的功效。

本文所述的抗人CD137激动性抗体是全人Fcγ受体介导的效应子无效抗体，其结合人CD137和食蟹猴CD137，在体外刺激T细胞活化，促进人CD137细胞表面表达，增强NF-κB活性，在非小细胞肺癌的鼠肿瘤模型中作为单一疗法抑制肿瘤生长，在体外抑制T调节细胞介导的压制，激活免疫基因标记，增加肿瘤内CD3⁺ T细胞的频率，与人CD137-配体竞争与人CD137的结合，并且与人CD137上独特的氨基酸残基结合。

本公开内容提供了抗人CD137（SEQ ID NO：1）抗体，其包含具有SEQ ID：2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR2、以及具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的LCDR3。

本公开内容提供了抗体，其包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链可变区。本公开内容提供了抗体，其包含具有SEQ IDNO：8的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的轻链可变区。

本公开内容提供了抗体，其包含具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链。本公开内容提供了抗体，其包含具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。