[发明专利]用于激活免疫细胞的方法

说明书

本文提供了用于激活对象的免疫细胞的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使来自对象的免疫细胞穿过包含肿瘤细胞的免疫调节室，从而激活所述免疫细胞，并将激活的免疫细胞返回至所述对象。在一些实施方案中，所述方法还包括分离样品的含有免疫细胞的部分并使所述含有免疫细胞的部分穿过免疫调节室。本文还提供了治疗癌症的方法和诱导针对肿瘤的免疫应答的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年8月4日提交的美国临时申请第62/541,402号的优先权，出于所有目的，将其公开内容通过引用整体并入本文中。

发明背景

免疫肿瘤学是癌症治疗前沿中快速发展的领域。与直接靶向恶性细胞的癌症疗法相反，免疫肿瘤学疗法激活身体的免疫系统以靶向和攻击肿瘤。已经开发了几种免疫肿瘤学方法，其包括免疫检查点抑制剂、疫苗接种、酶抑制、体外T细胞操作、肿瘤细胞死亡的诱导和双特异性T细胞接合剂。

检查点抑制剂(如CTLA-4、PD-1和PDL-1抑制剂)通常是阻断肿瘤细胞与使T细胞失活的受体结合的单克隆抗体。肿瘤细胞与肿瘤特异性免疫细胞之间的这种相互作用的破坏防止免疫细胞失活。靶向肿瘤细胞和免疫细胞相互作用需要在肿瘤微环境中存在浸润性淋巴细胞。

针对癌症的治疗性疫苗接种诱导和/或挽救针对肿瘤抗原的免疫应答，所述肿瘤抗原由肿瘤细胞表达或由抗原呈递细胞(APC)呈递。这种方法对于具有突变肽或异常的翻译后修饰的高度诱变的肿瘤通常是有效的。

酶抑制剂利用了以下事实：已确定代谢某些氨基酸在对癌症的免疫应答的调节中是关键的。吲哚胺-吡咯2,3-脱氧酶(IDO)已经显示诱导调节性T细胞(Treg)来抑制肿瘤微环境中的免疫应答。因此，正在探索IDO抑制作为免疫肿瘤学治疗选择。

患者T细胞的体外操作可被用于直接攻击肿瘤。过继细胞转移是这些方法中最古老的方法，并且涉及从身体去除T细胞，然后将其扩增和遗传修饰以产生具有特异性针对肿瘤相关抗原(TAA)的嵌合抗原受体的T细胞(CAR T细胞)，然后重新引入患者体内。预期基于CAR T细胞的免疫肿瘤学策略在治疗血液学肿瘤中是高度有效的，但是它们在处理实体肿瘤中的作用已经令人失望。

通过溶瘤病毒、局部放射疗法或化学疗法诱导肿瘤细胞死亡导致具有引起进一步肿瘤细胞杀伤的免疫应答的潜能的细胞毒性。双特异性T细胞接合剂是修饰的抗体，其作用是通过表面受体连接T细胞和肿瘤细胞，从而强制产生免疫识别。

上述疗法单独或组合的完全治疗潜力尚未实现。值得注意的是，尽管检查点抑制剂已经产生了对一些癌症显著的临床应答，但是大多数癌症患者对治疗没有应答，或者应答持续时间相对较短。考虑到免疫肿瘤学疗法仍然是非常新的和未被证实的，或者仅在患者的子集中成功，本领域仍然需要能够激活免疫细胞以治疗癌症和其它疾病的新的治疗方法。本发明满足了这种需要，并且还提供了相关的优点。

发明简述

在一个方面，本发明提供了用于激活对象的免疫细胞的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：

(a)从所述对象中分离所述免疫细胞，

(b)使分离的免疫细胞穿过免疫调节室，从而使所述分离的免疫细胞暴露于肿瘤细胞并激活所述免疫细胞，其中所述免疫调节室包括固体支撑物和被限制在所述免疫调节室内的固体支撑物上的所述肿瘤细胞，和

(c)将激活的免疫细胞返回所述对象。

在一些实施方案中，所述方法是离体进行的。在其它实施方案中，所述方法增加所述对象的自体免疫应答。在一些其它实施方案中，所述方法减少或消除所述对象的全身治疗的副作用。在一些实施方案中，所述免疫细胞是白细胞或外周血单个核细胞(PBMC)。

在一些实施方案中，所述免疫调节室还包括被限制在所述固体支撑物上的基质细胞和/或基质成分。在其它实施方案中，所述免疫细胞包含在获自所述对象的全血样品中。在具体的实施方案中，使所述全血样品穿过所述免疫调节室。