[发明专利]表达人白介素15的免疫缺陷小鼠

说明书

提供了一种在人类免疫、癌症、传染病和其他领域的研究中可用作人自然杀伤(NK)细胞和其他白介素15(IL‑15)依赖性细胞群体和过程的功能和调节的模型的免疫缺陷小鼠。根据特定的方面，提供了一种经遗传修饰以表达人白介素15的免疫缺陷小鼠，其中该小鼠没有或不产生功能性小鼠自然杀伤细胞，且其中该小鼠被修饰以包括人自然杀伤细胞。描述了使用本发明的小鼠鉴定测试物质的抗肿瘤活性的方法以及制备该小鼠的方法。

相关申请的引用

本申请要求2017年8月9日提交的美国临时专利申请序列号62/543,218，2017年9月6日提交的美国临时专利申请序列号62/545,818的优先权，两者的全部内容均以参考方式在此并入。

技术领域

根据一般的方面，提供了一种可作为用于评估NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的模型系统的模型，和作为在人类免疫、癌症、传染病和其他领域的研究中的人自然杀伤(NK)细胞和其他白介素15(IL-15)依赖性细胞群体和过程的功能和调节的模型的免疫缺陷小鼠。根据特定的方面，提供了一种经遗传修饰以表达人白介素15的免疫缺陷小鼠，其中该小鼠没有或不产生功能性小鼠自然杀伤细胞，并且其中该小鼠经修饰以包括人自然杀伤细胞。

背景技术

在人类免疫、癌症、传染病和其他领域的研究中，持续地需要人自然杀伤(NK)细胞和其他白介素15(IL-15)依赖性细胞群体和过程的功能和调节的小鼠模型。人NK细胞在体内介导针对人类肿瘤的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。然而，由于缺乏人IL-15，难以研究人NK细胞在癌症免疫治疗中的体内作用。人IL-15是成熟的人功能性NK细胞的体内发育和存活所需要的，且小鼠IL-15不支持人NK细胞的发育。IL-15由包括骨髓基质细胞的多种细胞类型产生。据报道，当IL-15分泌细胞表达IL-15受体α(IL-15rα)时，IL-15的活性提高。IL-15:IL-15rα复合物转呈给NK细胞和其他IL-15反应性细胞。如本文所示，出乎意料的是，表达人IL-15的免疫缺陷小鼠支持人NK细胞的发育而不需要供应IL-15rα或任何其他因子。本发明的表达人IL-15的免疫缺陷小鼠提供了一种用于评估NK细胞介导的ADCC的小鼠模型系统，一种在人类免疫、癌症、传染病和其他领域的研究中人自然杀伤(NK)细胞和其他白介素15(IL-15)依赖性细胞群体和过程的功能和调节的模型。

发明内容

根据本发明的方面，提供了经遗传修饰以在其基因组中包括编码人白介素15(hu-IL-15)的核苷酸序列的免疫缺陷小鼠，其中所述小鼠表达hu-IL-15。根据特别的方面，经遗传修饰以在其基因组中包括编码人白介素15(hu-IL-15)的核苷酸序列的免疫缺陷小鼠特征在于不存在功能性内源小鼠NK细胞。根据特别的方面，经遗传修饰以在其基因组中包括编码人白介素15(hu-IL-15)的核苷酸序列的免疫缺陷小鼠为IL-2RG null，使得其缺乏功能性内源IL-2RG基因，并且特征在于不存在功能性内源小鼠NK细胞。根据特别的方面，经遗传修饰以在其基因组中包括编码人白介素15(hu-IL-15)的核苷酸序列的免疫缺陷小鼠还包括包含人肿瘤细胞的人异种移植物。

根据本发明的方面，提供了经遗传修饰以在其基因组中包括编码人白介素15(hu-IL-15)的核苷酸序列的免疫缺陷的NSG、NRG或NOG小鼠，其中该NSG、NRG或NOG小鼠表达hu-IL-15。根据特别的方面，经遗传修饰以在其基因组中包括编码hu-IL-15的核苷酸序列的免疫缺陷NSG、NRG或NOG小鼠特征在于不存在功能性内源小鼠NK细胞。根据特别的方面，经遗传修饰以在其基因组中包括编码人白介素-15(hu-IL-15)的核苷酸序列的免疫缺陷NSG、NRG或NOG小鼠为IL-2RG null以使得其缺乏功能性内源IL-2RG基因，且特征在于不存在功能性内源小鼠NK细胞。根据特别的方面，经遗传修饰以在其基因组中包括编码hu-IL-15的核苷酸序列的免疫缺陷NSG、NRG或NOG小鼠还包括包含人肿瘤细胞的人异种移植物。