[发明专利]用于治疗癌症的免疫原性组合物

说明书

本发明涉及免疫疗法领域，更具体地，涉及用于治疗癌症的组合物。本发明还涉及通过这种方法可获得的组合物，例如药物组合物。更具体地，本发明涉及一种用于获得适合于治疗受试者中的癌症的组合物的离体方法，其包括以下步骤：提供源自该受试者的原发性肿瘤细胞，以及使该肿瘤细胞与溴结构域和末端外结构域家族成员的抑制剂(BET抑制剂)离体接触。

技术领域

本发明涉及免疫疗法领域，更具体地，涉及用于治疗癌症的组合物。本发明还涉及通过这种方法可获得的组合物，例如药物组合物。

背景技术

近年来，已经看到用于癌症的免疫治疗方法的大量增加，通过使用阻断免疫检查点分子的抗体获得了显著的临床成功。¹在接受其他类型免疫治疗的癌症患者中也获得了令人鼓舞的结果，例如过继转移体外活化T细胞和各种治疗性接种策略。^2-7

尽管取得了这些重大进展，许多免疫疗法仍未能在大批癌症患者中诱发临床益处。其主要原因是，肿瘤所采用的免疫逃避机制常常使抗肿瘤免疫无效。在这方面，对免疫治疗的不良临床反应的关键潜在因素是许多肿瘤防止免疫系统识别癌症抗原的内在能力(Cavallo,De Giovanni,Nanni,Forni,Lollini,2011；Khan,Gregorie,Tomasi,2008；Landsberg et al.,2012；McGranahan et al.,2017；MunnMellor,2013；Respa et al.,2011；Setiadi et al.,2008；van der Burg,Arens,Ossendorp,van Hall,Melief,2016；Woo et al.,2012；Zaretsky et al.,2016)有证据表明，通常是由干扰素-γ信号传导或抗原呈递机制中断引起的这些能力可能会被肿瘤获得，并且因此尽管有良好的初始反应和持续的免疫治疗，但通常会导致患者延迟复发。⁸因此，显然需要新颖的方法来改善癌症免疫疗法的功效。

先前已经描述了使用自体肿瘤细胞作为免疫疗法中的潜在工具，但是到目前为止，由于肿瘤细胞不能诱导足够的T细胞应答，因此这种尝试几乎没有成功。

发明内容

本发明尤其旨在克服这些问题。特别地，本发明旨在通过提供旨在使用原发性自体肿瘤细胞并用溴结构域和末端外结构域蛋白抑制剂(BET抑制剂或BETi)离体或直接体内治疗这些细胞的方法来改进现有疗法或免疫疗法。

如以下详细讨论的，发明人惊奇地发现BET抑制剂对肿瘤细胞具有多种作用，这对于治疗原因是有益的。特别地，如所附实施例所示，BET抑制剂增强干扰素-γ信号传导，增加干扰素-γ诱导的抗原呈递，抑制组成型和干扰素-γ诱导的HLA II类表达，抑制组成型和干扰素-γ诱导的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)产生，并抑制肿瘤细胞中组成型和干扰素-γ诱导的PD-L1表达。因此，发明人的发现通过靶向肿瘤固有的分子途径并增强其免疫原性，提供了一种提高癌症免疫疗法功效的有吸引力的方法。

因此，基于发明人关于BET抑制剂对肿瘤细胞的作用的令人惊讶的发现，本发明提供了用于治疗癌症的新用途、方法和组合物。在某些方面，本发明提供了将BET抑制剂直接体内施用给患有癌症的患者的特定亚组。在其他方面，本发明提供了其中原发性癌细胞或患者衍生的癌细胞系离体暴露于BET抑制剂以增强其免疫原性的方法，从而使这些细胞适合用作免疫原性载体以促进抗肿瘤免疫应答，例如通过自体接种。

因此，本发明涉及一种用于获得适合于治疗受试者的癌症的组合物的离体方法，其包括以下步骤：提供源自所述受试者的原发性肿瘤细胞或源自所述受试者的肿瘤细胞系，以及使所述肿瘤细胞离体接触BET抑制剂。或者，可将BET抑制剂体内施用至一个或多个肿瘤细胞位置。

本发明还涉及可通过这种方法可获得或获得的组合物及其在癌症治疗中的用途。

本发明还涉及BET抑制剂在一种或多种肿瘤细胞中增加肿瘤特异性新抗原和/或肿瘤相关抗原的表达和呈递的用途。