[发明专利]用于制备双环化合物的连续流动方法

说明书

用于制备双环化合物及其前体的方法、并且特别是用于制备[1.1.1]螺桨烷和双环[1.1.1]戊烷及其衍生物的方法利用了连续流动反应方法和条件。可在有利于使连续流动反应器的堵塞最小化的反应条件下进行用于制备[1.1.1]螺桨烷的连续方法。可使用连续流动方法来制备[1.1.1]螺桨烷的前体。

以引用方式并入任何优先权申请

本申请要求于2017年9月11日提交的美国临时申请序列号62/556,897的优先权，其全文据此以引用方式并入本文。

背景技术

技术领域

本申请涉及用于制备双环化合物的方法，并且尤其涉及使用连续流动反应方法和条件制备[1.1.1]螺桨烷和双环[1.1.1]戊烷及其衍生物的方法。

描述

合成有机化学家已经设计出许多用于制备有机化合物的方法。然而，尽管已知反应途径的范围广且种类多，但大多数反应是在间歇或半间歇反应条件下开发的，并且通常仍在实践中。例如，用于制备三环[1.1.1.0^1,3]戊烷(也称为[1.1.1]螺桨烷)的传统方法(参见K.R.Mondanaro and W.P.Dailey,Org.Synth.75(1998)第98页)是1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与甲基锂的间歇反应，如下所示：

化学化合物的连续流动制造通常与大批量生产商品材料有关。例如，已经开发出用于制备主要在石化产品(例如，汽油)和消费产品(例如，塑料包装)领域中具有相对简单的化学结构的某些化合物的连续流动方法。最近，合成有机化学家已经开始将连续流动反应方法和条件应用于具有更复杂化学结构的化合物的生产中。与原始间歇方法相比，这些流动方法在许多情况下都更安全、具有更高的吞吐量和更大的可伸缩性。例如，最近已经审查了使用流动化学制备药物的方法。参见R.Porta等人，“Flow Chemistry:RecentDevelopments in the Synthesis of Pharmaceutical Products”，Org.ProcessRes.Dev.2016，20，2-25，其据此以引用方式并入本文，并且特别是出于描述流动化学的当前技术水平方面的目的。

然而，在许多情况下，已经发现在间歇或半间歇反应条件下开发的传统化学反应途径在连续流动反应条件下表现不同。尽管行为变化的变型形式的原因取决于反应的性质，但在许多情况下，它们的原因是热传递和质量传递的巨大差异，特别是将间歇条件与管式反应器或微型反应器的间歇条件进行比较时，连续流动反应是在受控条件下在密闭空间中发生的。因此，通常很少期望可基于相应的间歇反应条件成功地预测已知反应路径的最佳连续流动反应条件。因此，在连续流动制造复杂化学化合物的领域中仍然需要其他技术进步。

发明内容

现已发现，用于制备高应变的双环化合物诸如[1.1.1]螺桨烷和双环[1.1.1]戊烷(BCP)的传统间歇反应条件对于在连续流动反应条件下制备这类化合物是不理想的。例如，如上所述，用于制备[1.1.1]螺桨烷的传统间歇方法包括使用由K.R.Mondanaro andW.P.Dailey,Org.Synth.75(1998)第98页所描述的混合、溶剂、温度和产物分离条件例示的混合、溶剂、温度和产物分离条件来使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与甲基锂反应。但是，在传统的间歇溶剂和温度条件下，存在大量的不溶性组分，诸如在反应过程期间形成的不溶性1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷连同氯化锂盐的量。这种不溶性组分被认为对于间歇方法是可容限的，或者甚至对于提高产率和促进随后的后处理和分离[1.1.1]螺桨烷而言是理想的。然而，不溶性组分往往会成问题地堵塞通常用于连续流动方法的管式反应器或微反应器。