[发明专利]用于恢复致心律失常性右室心肌病中的电性和心脏功能以及心脏结构的基因疗法策略

说明书

本文公开了治疗受试者的致心律失常性右室心肌病的方法，所述方法包括施用包含连接蛋白43序列的基因疗法构建体，其中作为所述施用的结果，心脏的至少部分中的连接蛋白43的水平升高。还公开了可以用所述方法治疗的其他心血管疾病。

政府支持

本发明的主题是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号HL095780-01在政府支持下完成的。政府对该主题享有一定的权利。

相关申请

本申请要求2017年9月20日提交的美国临时申请62/560,989的权益，该美国临时申请的全部内容以引用方式并入本文。

背景技术

致心律失常性右室心肌病(Arrhythmogenic right ventricularcardiomyopathy,ARVC)是一种在年轻人和运动员中发现的复杂且破坏性的遗传性心脏病，其表现出在其临床特征方面的广泛变异性。典型的ARVC临床症状包括心悸、心律不齐性晕厥(晕厥先兆)和由于室性心律失常而导致的心源性猝死，因此是主要电损伤(primaryelectrical involvement)的特征。然而，ARVC患者还表现出与结构性疾病相关的临床症状，所述临床症状包括由变薄和扩张组成的心肌重塑以及(右和/或左)心室功能缺失和/或心肌纤维-脂肪替代，并且因此是主要结构损伤(primary structural involvement)的特征。由于ARVC被称为“桥粒疾病”，所以该疾病的结构本质得到了进一步加强，这是因为人类遗传学研究显示40％的患者在编码桥粒细胞间接合的组分(例如，桥粒斑蛋白(DSP)、斑珠蛋白(JUP)、桥粒斑菲素蛋白(plakophillin)2(PKP2)和桥粒芯蛋白2(DSG2))的基因中携带突变，所述基因对于维持心肌细胞接合的机械/结构完整性至关重要。

目前尚无有效的ARVC治疗法，也没有特异于ARVC的治疗方式、筛查方案或药物治疗的随机试验。因此，基于临床专业知识、基于回顾性登记的研究结果以及模型系统的研究结果，用于ARVC患者的治疗策略主要针对电生理缺陷的症状缓解。因此，ARVC患者的现有疗法依赖于使用抗心律失常药物(索他洛尔、胺碘酮和β受体阻滞剂)，如果患者变得对抗心律失常疗法无反应或不耐受，则所述抗心律失常药物会转变为更侵入性的动作，所述更侵入性的动作包括植入式心脏复律除颤器和心脏导管消融术。然而，由于40％的ARVC患者(年轻疾病)在首诊后10-11年内死亡，所以目前的治疗方式在管理疾病方面的功效有限，从而凸显了需要开发用于ARVC患者的更有效疗法(尤其是靶向疾病的根本结构性质的那些疗法)。

发明概述

本文公开了治疗受试者的致心律失常性右室心肌病的方法，所述方法包括以下步骤，或替代地基本上由以下步骤组成，或进一步由以下步骤组成：施用有效量的包含连接蛋白(connexin)43多核苷酸序列的基因疗法构建体或载体，其中作为所述施用的结果，心脏的至少部分中的连接蛋白43的水平升高。在一些实施方式中，所述构建体是腺病毒构建体。在一些实施方式中，所述构建体是腺相关病毒构建体。

进一步的实施方式包括能够赋予连接蛋白43在心脏组织上表达的构建体或载体。在一些实施方式中，构建体或载体是质粒或病毒载体，诸如腺病毒构建体。在一些实施方式中，所述构建体或载体是或腺相关病毒构建体。

在一些实施方式中，连接蛋白43多肽序列是P17302(CXA_1HUMAN；UniProtKB)(SEQID NO:1)的382个氨基酸的序列。编码多核苷酸可以具有与P17302相关的多核苷酸序列或编码相同多肽序列的任何其他核酸序列。在一些实施方式中，编码核酸序列是GenBankCR541660.1(SEQ ID NO:2)。