[发明专利]用于减少身体脂肪的前列环素受体激动剂

说明书

证明了作为前列环素受体(PI)的激动剂的前列环素(PGI₂)类似物可激活脂肪细胞中的脂解活性。还描述了药物组合物和使用PGI₂受体激动剂减少皮下脂肪组织以及治疗或减轻与肥胖相关的疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症例如糖尿病、脂肪肝疾病和心血管疾病。

相关申请的交叉引用

本申请是国际申请，要求于2017年7月27日提交的美国临时申请62/537,853的优先权和/或权益，其通过引用的方式全部纳入本文中。

技术领域

本文记载的主题涉及用于减少身体脂肪的前列环素受体激动剂，特别涉及激活脂肪细胞中脂解的PGI₂受体激动剂及其类似物。激动剂可用于激活脂肪细胞中的脂解，特别是用于减少含有脂肪团(cellulite)的过量脂肪组织的局部沉积，以及用于治疗或减轻与肥胖相关的病症的症状。

背景技术

脂肪组织是身体的主要能量存储组织。脂肪细胞(fat cell)或脂肪母细胞(adipocyte)以甘油三酯的形式存储这种能量。甘油三酯(TG)从脂肪库(fat store)中调出，通过甘油三酯水解为身体提供热量。此过程将游离或未酯化的脂肪酸(NEFA)和甘油释放到血液中，以供其他身体组织使用。甘油三酯从脂肪库的分解被称为脂解。旨在增加脂解的策略可用于治疗过量的脂肪组织以及脂肪团的局部沉积物，在这些地方，充血的脂肪细胞膨胀并形成不均匀的表面外观。

由于多种原因，个体中过多的脂肪可能是不希望的。在某些情况下，过多的脂肪可能会在美学上令人不悦，例如在脂肪团的情况下，以及在其他外部可见的脂肪沉积物的情况下，例如在颏下(下巴下方)、腹部、腰部和大腿部位的脂肪沉积物。在其他情况下，过多的脂肪会导致肥胖症，这可与多种疾病和病症相关，并增加多种疾病和病症的可能性，例如2型糖尿病、睡眠呼吸暂停、心脏病、某些类型的癌症、骨关节炎等。

许多减脂的方法通常涉及运动和饮食控制。然而，通过施用减脂化合物来减脂的方法具有诸如简单、易于实施以及能够以全身性(例如，遍及人的整个身体)和局部性(例如，直接进入皮下脂肪和/或脂肪团沉积物)的方式靶向脂肪沉积物的优点。因此，存在美容性脂肪减少和治疗性脂肪减少的需求。

发明内容

在一个方面，提供了一种增加脂肪细胞中脂解的方法，该方法包括将脂肪细胞暴露于前列环素受体激动剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，与通过未经激动剂处理的脂肪细胞的甘油产量相比，该方法使脂肪细胞的甘油产量增加了至少约50％、75％、100％、150％、200％、250％、300％、350％或400％，或增加约50％至400％、50％至300％、50％至200％或100％至400％。

在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中减少脂肪的方法，该方法包括向该受试者施用前列环素(PGI₂)受体激动剂或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PGI₂受体激动剂选自贝拉前列素(beraprost)、伊洛前列素(iloprost)、卡巴环素(carbacyclin)、西卡前列素(cicaprost)、曲前列环素(treprostinil)、FK-788、赛乐西帕(selexipag)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PGI₂受体激动剂是贝拉前列素、伊洛前列素、卡巴环素、西卡前列素、曲前列环素、FK-788或赛乐西帕的类似物。在又一些其他实施方案中，PGI₂受体激动剂是贝拉前列素、伊洛前列素、卡巴环素、西卡前列素、曲前列环素、FK-788或赛乐西帕的前药。

在一些实施方案中，减少受试者的脂肪包括减小受试者的脂肪细胞的尺寸。在其他实施方案中，脂肪细胞位于受试者的皮下脂肪组织中。在又一些其他实施方案中，脂肪细胞不位于内脏脂肪组织中。