[发明专利]新型BRAF抑制剂及其用于治疗皮肤反应的用途

说明书

本发明公开了新型BRaf抑制剂，包含这些抑制剂的组合物及其用于皮肤反应的治疗、改善和/或预防的用途。

相关申请的交叉引证

本申请申请主张2017年7月29日提交的美国临时专利申请序列号No.62/538,675的优先权，该专利申请以其全部内容作为参考并入本文。

技术领域

本发明涉及丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶B-Raf(在下文中称为“B-Raf”或者“BRaf”)的抑制剂及其组合物和用途。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)的异常激活涉及多种疾病，具体地，涉及数种类型的癌症，如肺癌、结肠直肠癌、头颈癌和胰腺癌。EGFR拮抗剂，如单克隆抗体(例如，西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab))和小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如，吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib))用于治疗多种EGFR-介导的癌症。尽管这些EGFR拮抗剂对于癌症治疗有用，但是它们还与严重的副作用相关。EGFR拮抗剂的一种这种副作用是皮肤反应(cutaneous reactions)。皮肤对EGFR抑制剂的不良反应包括痤疮样(丘疹脓疱性)皮疹(acneiform(papulopustular)rash)、头皮、面部毛发和/或睫毛的异常生长、伴有或不伴有脓性肉芽肿的甲沟炎(paronychia with or withoutpyogenic granulomas)和毛细血管扩张(telangiectasia)。

多种激酶，如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI 3-激酶)、有丝分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)和MAPK上游的激酶，如MEK和MKK起到EGFR和多种其它受体酪氨酸激酶下游效应因子的作用，并且参与细胞功能，如细胞生长、增殖、分化、运动性、存活和胞内运输。还在一些增殖性疾病，如黑素瘤、肺癌、结肠直肠癌、脑癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌和神经纤维瘤的治疗中使用了靶向这些途径的治疗剂。靶向这些途径的示例性治疗剂包括激酶抑制剂，如曲美替尼(Trametinib)和考比替尼(Cobimetinib)。然而，这些激酶的抑制剂也与不良副作用有关。例如，已报道了MEK抑制剂引起的皮肤不良事件，并且包括痤疮样(丘疹脓疱性)皮疹、头皮、面部毛发和/或睫毛的异常生长、伴有或不伴有脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。

BRaf是参与有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路调控的蛋白激酶。BRaf中的突变可以引起通过MAPK通路的组成型信号传导，其可以导致不受控制的细胞增殖。已表明BRaf抑制剂的使用与MAPK信号传导的抑制有关，如可以通过磷酸化ERK(它是BRaf下游效应因子)水平的降低所确定的。然而，已观察到BRaf抑制剂可以在BRaf野生型细胞中反常地引起激活MAPK信号传导的相反作用(如通过磷酸化ERK水平提高所确定的)。反常MAPK激活的潜在机制已归因于野生型BRaf和c-Raf的二聚化以及非抑制的Raf蛋白的反式激活(transactivation)，其导致了后续MAPK途径的激活。

尽管有导致皮肤不良反应的潜在机制，但是这些不良反应是使用EGFR、PI3K和/或MEK抑制剂治疗的严重缺陷，并且可能导致治疗终止和/或较差的患者顺应性。

Carnahan J.等人(Mol.Cancer Ther.9(8)August 2010)发现具有选择性且有效的Raf抑制剂可以反常地刺激正常细胞增殖。Smith A.L.等人,J.Med.Chem.2009,52,6189-6192所公开的一系列口服生物可用的激酶抑制剂显示出有效的生化活性。例如，所述系列的化合物1(C-1)显示出明显的效力(^WTB-Raf Ki＝1nmol/L，V600EB-Raf Ki＝1nmol/L和C-Raf Ki＝0.3nmol/L)。

Carnahan等人发现在具有野生型B-Raf和突变的K-ras的细胞中，暴露于Raf抑制剂导致了有丝分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)信号传导的剂量-依赖性和持续反常的激活作用。Raf抑制导致进入细胞周期和提高增殖。