[发明专利]NAFLD和HCC的治疗中的PKLR抑制

权利要求书

1.一种用于治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝细胞癌(HCC)的方法的用途的药剂，其中，所述药剂包括多核苷酸并且能够沉默或敲除PKLR基因。

2.根据权利要求1所述用途的药剂，其中，所述多核苷酸是RNA分子，诸如siRNA分子、miRNA分子、向导RNA分子(gRNA)或适配体。

3.根据权利要求1或2所述用途的药剂，其中，所述多核苷酸是反义多核苷酸，诸如反义寡核苷酸(ASO)。

4.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，其中，所述多核苷酸能够与PKLR DNA或PKLR RNA选择性相互作用。

5.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，其中，所述多核苷酸能够与选自SEQID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的序列选择性相互作用，诸如与选自SEQ ID NO：2和4的序列选择性相互作用。

6.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，其中，所述多核苷酸能够与RNA序列选择性相互作用，所述RNA序列可以由选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ IDNO：4的序列转录，诸如由选自SEQ ID NO：2和4的序列转录。

7.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，其中，所述多核苷酸包括与SEQ IDNO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：8具有至少75％同一性的序列。

8.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，被配制在脂质纳米颗粒中。

9.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，其中，所述寡核苷酸缀合至GalNAc，诸如GalNAc簇。

10.根据权利要求9所述用途的药剂，其中，所述寡核苷酸-GalNAc缀合物是三价GalNAc缀合物。

11.根据权利要求10所述用途的药剂，其中，所述寡核苷酸-GalNAc缀合物每个寡核苷酸包括多于三个GalNAc分子。

12.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，其中，所述寡核苷酸的5'-磷酸被修饰，例如被修饰成5'-乙烯基膦酸酯。

13.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，其中，所述寡核苷酸是硫代磷酸酯修饰的。

14.根据前述权利要求中任一项所述用途的药剂，其中，所述方法包括以下步骤：检测来自患有NAFLD或HCC的受试者的肝脏样品中的PKLR基因的表达。

15.根据权利要求14所述用途的药剂，其中，所述肝脏样品是肝脏活检。

16.根据权利要求14或15所述用途的药剂，其中，检测所述PKLR基因的表达的所述步骤包括PCR、RNA测序或微阵列。

17.一种治疗患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝细胞癌(HCC)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的包括多核苷酸的药剂，所述药剂能够沉默或敲除PKLR基因。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述药剂通过口服或皮下注射给药。